多肽药物免疫原性（ADA）分析平台

药明康德DMPK促渗透研究平台整合体外渗透促进剂筛选、溶媒优化和pH调节等多维度策略，支持口服多肽促渗方案的系统评估。我们利用Caco-2和Ussing chamber模型，开展常见PEs（如SNAC、C8、C10、ALF等）的体外促渗筛选，并结合体内PK和吸收模型验证其效果。同时评估理化性质（包括EPSA）、肠溶包衣、自乳化制剂、PH调节、局部抑酶等制剂策略对多肽口服吸收的影响。

技术原理：包括离体肠段模型和离体胃模型。基于大鼠离体组织模型，剥离胃、肠组织并分离黏膜层，将其固定于双室装置中确保两侧隔离。通过电压钳将跨膜电位归零，排除被动扩散干扰，测得短路电流反映细胞主动离子转运能力。

应用价值：操作简便、通量高，适用于药物优化阶段：

• 采用真实胃肠道组织，实时监测活性，在接近生理状态下评估药物转运特性；

• 可针对不同肠段或胃部进行区域性吸收研究，为靶向给药提供依据；

• 评估药物间互作用对吸收的影响；

• 适用于口服多肽等大分子药物的吸收评估，是筛选促渗剂的高效工具。

技术原理：通过手术将导管置入大小鼠目标肠段（十二指肠、空肠、回肠、结肠），实现在生理状态且清醒状态下的肠段定位给药，从而精准捕捉药物不同肠段的吸收差异，为确定药物主要吸收部位，首过效应提供依据。

应用价值：

• 通过比较口服给药、十二指肠、空肠、回肠、结肠插管动物外周血暴露量差异来确定药物主要吸收部位；

• 通过不同肠道插管结合肝门静脉插管以及颈动脉插管，来研究药物口服生物利用度低的原因，如肠道渗透性低或者肝首过效应高；

• 溶媒优化，如靶向递送验证。

技术原理：基于消化道回流的解剖学特点，通过脾静脉与门静脉联合置管，实现三通道同步采样与实时浓度监测，从而精准捕捉胃与肠道的吸收动态差异，为确定药物主要吸收位点提供直接、客观的血流动力学依据。

应用价值：直接给出胃与肠道各自的吸收贡献比例，是精确定量的黄金标准，不同部位主导吸收特征如下：

• 胃吸收主导特征：脾静脉血液浓度先于门静脉升高，且峰值显著更高。这一特征直接反应药物经胃部快速吸收后，优先汇聚于脾静脉的动力学特征。血药浓度：脾静脉>门静脉>外周血。

• 肠吸收主导特征：门静脉与脾静脉浓度同步上升，甚至门静脉浓度会反超。此现象源于药物在肠道被广泛吸收后，汇入整个门静脉系统，导致两者浓度无显著差异。

技术原理：通过外科手术对实验犬进行幽门结扎，从解剖结构上完全阻断胃内容物向肠道排空，建立单独的胃部吸收环境，消除肠道吸收的干扰。

应用价值：

• 隔离肠道干扰，反应多肽药物在胃中的吸收情况；

• 评估胃酸条件下药物的稳定性及吸收动力学。

技术原理：将多肽药物与高X光吸收系数的医用钡餐粉按比例混合制备口服制剂。利用X光/CT成像，通过追踪钡餐高密度影的实时位置与运动轨迹，间接但直观反映多肽药物在胃肠道（GIT）各段（胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠）的时空分布特征。

应用价值：

• 直观、实时追踪药物在胃肠道的分布、转运与驻留行为；

• 弥补传统方法（如放射性同位素标记、荧光标记）存在安全性、穿透深度、解剖背景不足等局限性。