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平台介绍
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研究模型与平台
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经验
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研究策略与实验
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仪器设备
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案例分享
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常见问答
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相关资源
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相关服务
平台介绍
呼吸系统疾病是仅次于心血管疾病和糖尿病的第三大慢性疾病。呼吸系统药物分类包括镇咳药、祛痰药和平喘药，药物类型有传统的注射剂和口服剂，还有直接给药到作用部位的各种吸入剂。近年来随着医学和制剂科学的发展，以及对肺功能和哮喘、慢阻肺等呼吸类疾病的深入了解，人们逐渐认识到吸入给药是治疗呼吸类疾病最为简单有效的给药途径。根据市场统计，吸入性药物包括气溶胶制剂、干粉制剂、喷雾制剂等，其市场销售额在不断增加。吸入给药正成为越来越受到医药界关注的领域之一。药明康德药性评价部自2013年开始进行呼吸系统疾病领域的ADME/PK相关研究，拥有超过10年的临床前药物研发经验，除常规系统给药药物研究外亦可高质量完成具有挑战性的吸入药物研究，近三年仅吸入给药项目已完成100余项，成功助力全球客户多个呼吸系统疾病治疗药物进入临床阶段。
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研究模型与平台
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吸入给药装置
药明康德DMPK部门现有的吸入给药平台涵盖鼻腔给药、气管给药和口鼻吸入给药，可以满足临床前吸入给药研究各阶段的需求。
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理化性质测试和溶媒筛选
早期研究中，药物理化性质测试对筛选合适的制剂溶媒具有参考作用。药明康德DMPK部门有完善的理化性质测试平台和丰富的溶媒筛选经验。
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生物分析
药明康德DMPK具有丰富的生物样品分析经验，分子类型涵盖常规小分子、生物大分子、生物标志物等，配备高精度生物样品分析仪器，满足各样品对定量下限的需求。为了得到肺泡上皮细胞衬液中药物含量，需要检测血浆/血清样品和肺泡灌洗液样品中生物标志物尿素的含量，药明康德DMPK开发了酶标仪检测方法和LC-MS/MS检测方法以满足需求；生物标记物分析难度大，例如慢性阻塞性肺病恶化相关的生物标记物溶血磷脂酸（LPA16:0, 18:0, 18:1, 18:2, 20:4）的检测，药明康德DMPK已开发了部分标志物的LC-MS/MS检测方法。
经验
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10+
年经验
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100+
吸入给药项目
研究策略与实验
在早期非临床研究中，无论是系统给药还是吸入给药，都应尽可能开展全面的药代动力学和药效学研究，建立良好的PK/PD相关性。
通过系统给药发挥作用的呼吸疾病治疗药物，其研究策略参考常规系统给药药物研究内容，完成体外ADME、DDI和体内PK研究，需要特别关注供试品在肺组织的分布情况。
通过吸入给药发挥作用的呼吸疾病药物，由于经肺部吸收或发生吞咽后进入系统循环，参考系统给药药物研发策略，并考察在肺部的稳定性，早期研究中药物的溶解度等影响药物制剂配制，建议考察供试品理化性质，为筛选合适的制剂溶媒提供参考。
| 实验类型 | 临床前发现 | IND申报 | |||
系统给药 | 吸入给药 | 系统给药 | 吸入给药 | ||
体外 | Caco2渗透性实验 |  | 可选* |  | 可选* |
体外血浆蛋白结合结合实验 |  |  |  |  | |
代谢稳定性实验（肝微粒、肝细胞） |  |  |  |  | |
代谢稳定性实验（肺微粒体/肺S9/肺匀浆） |  | 可选* | |||
代谢产物鉴定实验（肝微粒、肝细胞） |  |  |  |  | |
酶代谢表型实验 |  |  | |||
DDI实验 |  |  |  |  | |
溶解度等理化性质实验 |  | | |||
体内 | 生物利用度 |  | （额外进行口服生物利用度研究） | | |
啮齿动物和非啮齿类动物中IV和血管外给药血浆PK研究 | | | | | |
组织分布（特别关注肺部组织分布） | | | | | |
肺泡灌洗液中药物浓度测试(肺泡上皮细胞衬液中浓度) | 可选* | 可选* | |||
胆汁、粪便、尿液排泄 | | | |||
体内样品代谢产物鉴定 | | | |||
QWBA | 可选* | 可选* | |||
*根据实际情况判断是否需要进行此项研究。
仪器设备
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吸入给药装置
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理化性质测试和溶媒筛选
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生物分析
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主机和暴露塔
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溶液雾化装置
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干粉发生装置
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过滤装置
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光度计
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Cascade
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Intranasal instillation
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Intranasal nebulizer
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MicroSprayer Aerosolizer
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DPI specific Syringe
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NEPHEL Ostar Plus Nephelometer
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Sirius T3
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Covaris® E200x Ultrasonic Dispersers
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Malvern® Mastersizer 3000 Laser Diffraction
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Osmolality Pro
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Triple Quad 6500 System
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Molecular Devices SpectraMax M5e
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案例分享
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以一款小分子药物普萘洛尔的验证实验为例，考察常规口服给药与气管内雾化给药、口鼻暴露吸入给药的生物利用度。
实验设计：12只小鼠随机分为4组，分别经静脉注射、口服、气管内雾化和口鼻暴露吸入给药，给药后连续采集全血并制备血浆样品，检测血浆样品中药物浓度。
各给药途径给药后的药代动力学曲线如下图，PK参数如表所示，结果显示，普萘洛尔口服给药后生物利用度较低，与其广泛的肝脏首过效应有关，经气管雾化给药和口鼻暴露吸入给药后生物利用度有明显增加。此研究结果为口服生物利用度低的药物尤其是肺部疾病治疗药物改变给药途径，降低给药量并提高生物利用度提供了数据支持。药明康德DMPK吸入给药平台可以助力客户吸入给药药物研发。
了解更多信息
盐酸普萘洛尔不同途径给药后血浆暴露量
给药途径
给药剂量 (mg/kg)
C0/Cmax (ng/mL)
AUC0-inf (ng.h/mL)
生物利用度
静脉注射
5
832
1341
-
灌胃
10
90.7
135
5.05%
气管雾化
2.2
907
633
107%
口鼻暴露雾化吸入
2.04
210
286
52.2%
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图 1
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图 2
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图 3
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图 4
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图 5
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常见问答
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呼吸系统药物药理学是怎样的？
呼吸系统药物有镇咳药、祛痰药和平喘药。镇咳药分为中枢性镇咳药和外周性镇咳药，中枢性镇咳药是抑制延脑咳嗽中枢，外周性镇咳药是抑制咳嗽反射中的感受器和传入神经纤维的末梢。祛痰药通过裂解黏蛋白纤维、黏蛋白分子、痰中DNA等降低痰液粘稠度是其易于排出，或增加黏膜纤毛的运动，改善黏液转运功能。平喘药药理作用包括减少炎症介质的释放，松弛气道平滑肌和稳定肥大细胞膜抗过敏。
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呼吸系统药物如何给药？
临床前研究中呼吸系统药物有常规的注射和口服给药，也有鼻腔给药、气管内给药和口鼻吸入给药。
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临床前研究中给药如果选择合适的吸入给药方式？
吸入给药方式选择要根据药物研究阶段、制剂类型和化合物量等综合考虑。在药物研发早期，化合物多为小批量合成，可以提供的量有限，一般可选择滴鼻或气管给药方式，使用较少的化合物量研究药物吸入到肺部的药动学性质。而当化合物充足时，可选择呼吸暴露塔进行给药研究。
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吸入给药临床前研究中对制剂有什么要求？
根据药物研究阶段和研究目的等选择用直接用化合物粉末还是制备好的制剂用于吸入给药研究。在研发早期阶段，化合物性质未确定可以尝试将化合物配制成澄清溶液进行给药，当目标制剂的表征已确定，制备工艺已成熟，可以直接提供吸入制剂进行给药。
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