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平台介绍
药物与血浆蛋白的结合作用影响药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄,从而影响药理效应强度和时间。药物进入人体,通常情况下只有游离的药物才能到达靶点发挥药理效应,因此测定药物与血浆的蛋白结合率在新药研发及临床研究中非常重要。药明康德DMPK可为客户提供平衡透析法(HTD和RED)、超速离心法、超滤法、通量透析法、竞争透析法、仿生色谱法、报告酶法(测定动态蛋白结合)等多种方法进行血浆、组织、肝细胞、肝微粒体等多种基质的蛋白结合实验,同时也可提供全血血浆分配比及溶血实验。药明康德DMPK实验室专长于挑战性化合物的蛋白结合研究,如不稳定的、高度结合的、共价抑制剂、多肽、PROTACs、siRNA、ASOs等,通过优化的实验方案确保获得准确可靠的蛋白结合数据,为药物研发提供关键支持。
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实验
案例分享
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图 1. 通量透析得到的游离分数与文献报道的数据进行比较的bland-Altman图
当化合物的血浆蛋白结合率非常高时,通常采用稀释法测定PPB。由于血浆稀释后可能导致血浆蛋白饱和,建议在研发使用未稀释血浆的其他方法对游离分数进行验证。通量透析是一种推荐的方法,我们实验室通过验证添加了商业化标准品的血浆与空白血浆进行透析的初始通量率来测定游离分数。它可以测量极低的游离分数而不受非特异性结合等问题的影响。左图描述了实验室内部通量透析和文献报道的游离分数进行对比的Bland-Altman图。
图1. 通量透析得到的游离分数与文献报道的数据进行比较的bland-Altman图,用于确定两种测试方法是否一致。上下短划线是差异的95%置信区间的上限和下限。上下虚线是差异平均值的95%置信区间的上限和下限。如果差异平均值95%置信区间包含零,则认为两种方法得到的测试数据一致。
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当化合物为多肽时,由于多肽的分子量通常较大,不易透过透析膜且容易产生非特异性吸附,建议在研发时采用超速离心法进行实验。我们实验室选择了已上市的10个多肽商品药物作为测试化合物,采用超速离心法评估化合物与人血浆结合的实验验证,得到药物在人血浆中的游离率,实验结果与文献值较为接近(见表1)。
表1 超速离心法测定的多肽化合物在人血浆中的未结合率与文献值
药物名称
%Unbound(内部数据)
%Unbound (文献值)
西曲瑞克
14.0
14.0
环孢素
6.8
6.8
达托霉素
6.7
8.3
地加瑞克
17.4
10.0
依替巴肽
66.0
75.0
艾替班特
46.5
56.0
亮丙瑞林
33.3
20.0
奥曲肽
51.1
35.0
利拉鲁肽
0.40
0.51
利西拉肽
36.9
45.0
经验
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10+
年
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40K+
化合物*种属测试/年
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≤ 5
TAT≤5天
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