体外ADME研究

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ADME 是药物“吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion）”的简称，代表机体对药物的处置过程。药物的 ADME 性质由其结构决定，测定药物的 ADME 性质对于预测其生物利用度和生物活性（即一个药物能否到达它的作用靶点并产生相应的治疗效果）能够提供重要的参考价值。在 20 世纪 90 年代之前，因药物的 ADME 性质不佳而导致的研发失败约占总失败的 40~50%^[1]。因而，近年来，研发团队在药物研发早期阶段就引入化合物的 ADME 性质评估，尽早、快速和低成本地剔除类药性质不佳的化合物，将资源集中于有前景的化合物进行后续开发。

由类药性质导致的失败在 2000 年降至 10%，该成果的取得离不开体外 ADME 研究的发展。在早期的研发中，ADME 性质的研究主要通过开展动物体内药代动力学（pharmacokinetic，PK）实验，将获得的数据对药物的人体内 PK 行为进行预测。后来，随着制药行业的发展，需要进行 ADME 性质筛选的化合物大幅增加，对其 ADME 性质的研究也需要更加深入，体外 ADME 实验应运而生。自 20 世纪 90 年代起，用于体外药物代谢研究的人源试剂种类日益丰富，也更加容易获得，使得通过体外实验研究 ADME 性质的方法更加便利 ^[2]。体外 ADME 研究除了可以低成本地进行高通量的筛选以外，还可以排除诸多干扰因素，研究单一 ADME 性质。将体外研究得到的数据与动物体内实验数据结合在一起，可以更加准确地推算人体药代动力学。

理想的 ADME 性质因疾病靶点、给药途径和频率、药代动力学 - 药效学（PK-PD）关系以及市场竞争策略的不同而有很大差异。这些因素使得我们无法为所有的项目设计一套体外 ADME 研究的通用策略。通常，在先导化合物发现 (Lead Finding, LF）阶段，主要是测定化合物的溶解度、脂溶性、渗透性、微粒体稳定性等，将得到的数据构建化合物的结构 - 性质关系，帮助筛选化学结构类别，确认多种结构骨架的优先级。在先导化合物优化（Lead Optimization, LO）和候选化合物确立（Pre-Clinical Candidate, PCC）阶段，通常需要全面的体外 ADME 研究，如多物种代谢稳定性、血浆蛋白结合、化合物与转运体的相互作用、对药物代谢酶的抑制等，结合动物 PK 数据，预测人体药代动力学。在新药临床研究申请（Investigational New Drug, IND）阶段，需要按照药品注册监管机构的要求开展全面的体外 ADME 研究评价。应说明的是，前期阶段的体外 ADME 研究通常不是严格按照新药注册申报的要求而设计的，因此其结果通常不能作为申报的材料，但可以作为补充材料进行提交 ^[3]。