溶解度研究

溶解度是药物发现过程中指导先导化合物选择和优化的重要参数之一。早期溶解度筛选的优点是在进行更昂贵的筛选实验前，能及时排除因溶解度差所带来的吸收或生物利用度差的化合物。因此，溶解度数值应尽早在药物研发过程中确定。

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化合物的溶解度在药物发现中受到相当大的关注，主要是因为溶解度不仅在药物胃肠道吸收、口服生物利用度、准确的体外生物测定、选择体内实验合适剂型等方面发挥关键的作用，而且也是确立生物药剂学BCS分类系统的重要参数之一。在药物发现过程中，溶解度不足的化合物经常会出现。对于化合物溶解度不足的问题，可以通过使用新的溶媒配方或递送系统来解决。然而，这可能导致研发成本增加和周期的延迟，并且无法保证化合物的成药性。如果唯一的开发候选化合物具有低溶解度，那么早期溶解度分析至少可以为困难提供早期预警。

不同的研发阶段需要不同类型的溶解度数据进行表征。在研发早期，由于筛选量大而化合物量少，动力学溶解度是用来进行化合物排序的重要方法之一。随着化合物进入开发阶段，通常选择不同的晶型进行研究，热力学溶解度是该阶段常用的方法之一，药明康德药性评价部可以提供这两种溶解度检测的高通量筛选方法。

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方法

动力学溶解度测试方法
热力学溶解度测试方法

理论浓度	200 μM（常规）
介质	水性缓冲体系；生理相关介质
终溶液中DMSO的含量	2%（常规），其它比例，如1%
孵育平衡时间	24 h（常规），其它时间点，如2 h
平衡温度	室温或37℃
化合物需求量	30 μL 10 mM DMSO储备溶液
分析方法	HPLC-UV/HPLC-ELSD/LC-MS/MS
检测周期	3-5个工作日

样品量	2 mg固体（用于溶解度实验）和1 mg固体（用于标准曲线配制）
介质	水性缓冲体系；生理相关介质; 有机溶剂等
孵育平衡时间	24 h
平衡温度	室温或37℃
分析方法	HPLC-UV/HPLC-ELSD/LC-MS/MS
检测周期	3-5个工作日

案例分享

- 部分商品化试剂的溶解度验证数据
  
  溶解度的测定需要建立完善且细致的操作方法。经典的摇瓶法可快速准确地获得化合物的动力学和热力学溶解度。部分商品化试剂的验证数据如左侧所示（测试条件：pH 7.4的磷酸溶液，室温，孵育24 h）。

常见问答

新药开发中溶解度接受的标准和分类是什么？
- 在不同的研发阶段，对溶解度的要求不同，化合物所需要的最低溶解度取决于化合物的渗透性和剂量。化合物效价越高，渗透性越好，达到完全吸收时所需要的溶解度的要求越低。反之，效价低，渗透性差的化合物，达到完全吸收时所需要的溶解度的要求就越高。
- 在药物发现阶段的化合物溶解度评价方面，建议药物化学家使用如下分类等级：
                <10 μg/mL 溶解度低
                10-60 μg/mL 溶解度中等
                >60 μg/mL 溶解度高
如何确保溶解度实验结果的可靠性？

每种实验类型会设置三个阳性对照，阳性对照需经过大量的验证并有参考范围，通过参考对照组来保证实验操作的准确性和一致性。
化合物若存在非特异性吸附，如何处理？
- 全程使用低吸附耗材：对于可能存在相关吸附性问题的动力学溶解度和热力学溶解度实验默认使用96孔低吸附滤板或再生纤维素过滤膜无注射器装置；
- 样品处理时，会使用添加解吸附剂，如有机溶剂，表面活性剂，蛋白等，或者调节pH等方法优化样品处理过程，最大程度地降低吸附作用。
化合物溶解度非常低，如何确保能检测到具体溶解度数值？

优先使用HPLC-UV方法分析，最低定量下限设定为1 μM左右。若化合物溶解度值较低，仍希望测得具体值，可尝试使用LC-MS/MS方法进行分析，常规定量下限设定为1 nM左右，但也可根据需要进行调整。
化合物若存在稳定性问题能否判断，如何处理？
- 溶解度实验优先采用色谱法分析，全波长扫描，可以发现是否有特定降解峰产生；
- 可使用UV-MS串联，确定目标峰；
- 确定不稳定因素，优化实验条件。