PDC
药明康德DMPK PDC药物
技术服务平台
药明康德药性评价部基于PDC药物研究经验，依托部门完善的体内外药代动力学测试平台，结合PDC技术原理 与特点，建立起一套针对PDC药物的药代动力学评价体系。我们在体外ADME实验方法、体内药代实验设计、生物 样品分析、体内外代谢产物鉴定等各个方面积累了丰富的研究经验，同时在药代动力学研究策略、数据解读及跨 部门合作上有着突出优势，可有效缩短PDC药物的研发周期。
药明康德DMPK团队已经成功支持数十家客户的PDC项目的药代动力学研发，其中包括多个PDC项目的IND申报和技术 支持工作。在此过程中，我们积累了丰富的经验，形成了PDC药代动力学研究方法论，可以助力客户快速推进PDC新药研发项目。
PDC药物
药代动力学研究服务
Absorption吸收
不同溶媒中溶解度考察
动物体内PK考察体内吸收
Distribution分布
血浆和组织的蛋白结合率
全血血浆分配比
Cold/hot化合物常规组织分布或QWBA技术考察药物组织分布
Metabolism代谢
体外代谢稳定性
体内外代谢产物鉴定探索代谢转化
体外模型研究小分子毒素的释放
Excretion排泄
动物体内排泄实验考察排泄途径
DDI药物相互作用
基于药物代谢酶的DDI评估
基于药物转运体的DDI评估
药代动力学研究内容
PDC药物
药代动力学研究挑战
难度大
PDC是多肽和小分子毒素的结合体，需要开展PDC和小分子毒素的药代研究
如果偶联的小分子毒素的毒性很大，PDC不能开展人体的放射性同位素AME实验
FDA和ICH均没有专门制定研究PDC临床前药代研究的指导原则
重要性高
PDC的疗效与小分子毒素在靶组织的释放和浓度直接相关
PDC的毒性与小分子毒素在非靶组织的释放和浓度直接相关
PDC的毒理动物种属的选择与PDC在人和动物中代谢的相似性有关
PDC的药物相互作用与PDC和小分子毒素的暴露及其代谢和消除有关
关键研究能力
不同体外模型研究小分子毒素的释放
高分辨质谱鉴定不同基质中PDC和小分子毒素的代谢产物
LC/MS和MSD平台支持PDC的体内PK/TK研究
采用同位素标记的组织分布和排泄研究
QWBA方法研究PDC在健康或荷瘤动物的组织分布
PDC药物
药代动力学研究策略
PDC本质上是利用靶向策略来递送药物，兼具大分子和小分子的药物性质。由于PDC的稳定性和靶向性相对较差， 需要特别关注小分子毒素的潜在毒性。
主要进行归巢肽和PDC分子的体内外稳定性表征，包含在全血（或血浆）以及肾匀浆液中的稳定性，同时通过 体外和体内的代谢产物鉴定继续优化PDC的结构，以提高稳定性和半衰期。建议在项目开发早期开展 啮齿类动物的组织分布研究，以评估小分子毒素对不同器官的潜在毒性。
根据连接子断裂与否以及不同的断裂方式，在体外不同基质中考察小分子毒素的释放。在体内 实验中，需要同时检测PDC和小分子毒素的血药浓度。在重复给药的情况下，最好监测ADA效应。在PD种 属中开展组织分布实验，以评估PDC的靶向性。
如果小分子毒素是全新的，需要对小分子毒素进行较全面的体外评估及至少在一个动物种属考察体内PK。建议用 同位素标记的PDC药物评估啮齿类动物中的组织分布和物质平衡。推荐考察PDC的药物相互作用和其他基质中的代谢研究。
我们的优势
客户第一，以客户为核心
专业化专属服务模式。每位客户将由专属的项目负责人对接，提供从药物发现到临床阶段全方位的药代动力学测试项目管理服务。
经验丰富，定制设计PDC药物研究策略
成功项目的经验积累和方法论总结，为客户的新分子定制化设计药代动力学研究策略。
跨部门合作，效率高
公司内多部门组织协调能力和经验，保证跨部门项目顺利开展。
能力全面，成功应对PDC药物研究挑战的执行能力
具有同时开展小分子和多肽DMPK研究的能力，全面的PDC生物分析、体内外的代谢产物鉴定能力，以及放射性同位素ADME实验能力。案例展示
PDC药物小鼠PK/PD血浆样品分析
在收到客户的项目需求之后，我们主动咨询了客户PDC的连接子类型。根据我们的经验，不同连接子需要注意 不同的事项。比如pH敏感性的连接子，在分析的时候需要注意LC/MS流动相的pH值。这款PDC药物由归巢肽 通过Val-Cit与对氨基苄基氨基甲酸酯（PABC）和MMAE相连接。基于我们对这个连接子的了解，小鼠血浆中的CES1c酶会水解 这个连接子释放出MMAE。如果按常规PK方案直接采集小鼠血浆，BA分析的时候可能会有冻融稳定性问题而导致分析结果 不准。因为在血浆样品处理过程中连接子断裂释放出MMAE会导致MMAE的浓度偏高，而PDC的浓度会偏低。因此我们联系客户，特别强调实验采集过程中要立即沉淀血浆中蛋白得到上清，样品采集过程中还注意非特异性吸附，如果有 非特异性吸附还需添加特定浓度的Triton X-100等解吸附剂以避免非特异性吸附。
这些注意事项保证了分析结果的可靠。PDC的生物样品分析，应特别关注稳定性和非特异性吸附等问题。
[1] Bethany M. Cooper et al. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide–drug conjugates (PDCs). Chemical Society Reviews. 2021, 50, 1480.
