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平台介绍
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研究模型与平台
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研究策略与实验
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案例分享
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常见问答
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相关服务
平台介绍
药明康德药性评价部基于PDC药物研究经验，依托部门完善的体内外药代动力学测试平台，结合PDC技术原理与特点，建立起一套针对PDC药物的药代动力学评价体系。我们在体外ADME实验方法、体内药代实验设计、生物样品分析、体内外代谢产物鉴定等各个方面积累了丰富的研究经验，同时在药代动力学研究策略、数据解读等方面有着突出优势，可有效缩短PDC药物的研发周期。
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研究模型与平台
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小分子毒素释放平台
PDC药物的连接子通常有四个类型，包括酶裂解型、GSH裂解型、酸裂解型和不可裂解型。根据PDC药物的连接子类型，选择合适的小分子毒素释放模型，一方面有助于选择合适的体外ADME孵育体系和体外实验类型，另一方面有助于PDC药物作用机理的考察。
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LC-MS/MS生物分析平台
PDC药物可能存在基质稳定性和吸附性问题。除此之外，可能还会遇到多电荷态、灵敏度低、低的提取回收率、内源性干扰等分析问题，给PDC药物的生物分析增加了难度。由于有效载荷毒性较强，一般要求在正常组织里的浓度保持非常低的水平。这对有效载荷的检测下限提出了更高的要求。药明康德药性评价部对PDC存在的上述问题都有丰富的解决策略，并且对于常见的有效载荷已开发好了分析方法，LLOQ能做到pg/mL的水平。另外对于各种组织的匀浆也积累了丰富的经验，结合PDC在组织中的稳定性，正确地考察PDC和有效载荷在组织中的浓度。
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放射性同位素平台
药明康德DMPK利用放射性标记示踪技术，可以开展PDC药物的组织分布、代谢和排泄实验，或者用QWBA方法在健康或荷瘤动物中开展组织分布。[14C]标记受试物可直接在药明康德合成，根据化学结构、合成工艺、代谢产物鉴定结果设计合理的标记位点。
研究策略与实验
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药物筛选阶段，DMPK研究的主要内容是提高归巢肽和PDC在全血、血浆以及肾匀浆液中的稳定性，同时通过体外和体内的代谢产物鉴定继续优化PDC的结构，以提高稳定性和半衰期。建议在项目开发早期开展啮齿类动物的组织分布研究，以评估有效载荷对不同器官的潜在毒性。
临床候选化合物阶段，寻找合适的体外模型评估有效载荷释放。在体内实验中，需要同时检测PDC和有效载荷的血药浓度。在重复给药的情况下，建议监测ADA效应。在药效种属中开展组织分布实验，以评估PDC的靶向性。
临床申报阶段，如果有效载荷是全新的，需要对有效载荷进行较全面的体外评估。建议用放射性元素标记的PDC药物评估啮齿动物中的组织分布和物质平衡。
临床前发现 | 临床候选化合物阶段 | 临床前申报 | |
体外ADME | 归巢肽和PDC在体外全血或血浆、肝或肾匀浆液中的代谢稳定性和代谢产物鉴定 PDC在组织蛋白酶（或溶酶体、酸性缓冲液、谷胱甘肽）中的稳定性（根据连接子的种类而定） 有效载荷的全血血浆分配比 PDC和有效载荷在血浆和组织中的蛋白结合率（UC法） | 肿瘤细胞代谢产物鉴定 | PDC和有效载荷的血浆蛋白结合率 有效载荷在肝微粒体和肝细胞中的稳定性和代谢产物鉴定 PDC在血浆和肾匀浆液中的稳定性和代谢产物鉴定 PDC的药物相互作用（CYP酶的抑制、诱导和转运体的抑制） 有效载荷对细胞色素P450酶诱导、抑制和代谢酶表型研究 有效载荷对药物转运体抑制和底物研究 |
体内PK及其他体内实验 | 归巢肽和PDC动物体内血浆和尿液代谢产物鉴定 归巢肽的啮齿动物PK研究 PDC的啮齿动物PK和组织分布研究 | PDC的非啮齿动物PK PDC在药效种属中的组织分布 | PDC和有效载荷体内分析方法建立和确证 抗药抗体（抗药抗体）分析方法建立和确证 PDC的啮齿动物和非啮齿动物PK 动物血浆和排泄物中的代谢产物鉴定 啮齿动物的组织分布和物质平衡 |
案例分享
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定制化设计：这款PDC药物由归巢肽通过Val-Cit与对氨基苄基氨基甲酸酯（PABC）和MMAE相连接。基于对这个连接子的了解，小鼠血浆中的CES1c酶会水解这个连接子释放出MMAE。如果按常规方案直接采集小鼠血浆，生物分析的时候可能会有稳定性问题而导致分析结果不准。因为在血浆样品处理过程中连接子断裂释放出MMAE会导致MMAE的浓度偏高，而PDC的浓度会偏低。因此我们先进行方法开发和稳定性考察，在方法开发和稳定性考察结果的基础上再开展动物实验。稳定性结果显示血浆采集后立即沉淀血浆得到上清用于生物分析可以避免PDC在基质中的冻融稳定性问题，样品采集过程中还需添加Triton X-100作为解吸附剂以避免非特异性吸附。
试验结果：这些注意事项保证了分析结果的可靠。PDC的生物样品分析，应特别关注稳定性和非特异性吸附等问题。
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常见问答
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什么是PDC药物？
PDC（Peptide-Drug Conjugate）是由归巢肽（homing peptide）作为靶向分子的一种偶联药物，由归巢肽（homing peptide）、链接子（linker）和载荷药物（payload）三部分组成。PDC利用归巢肽与肿瘤表面受体的高亲和性，将载荷药物定向递送至肿瘤细胞，通过肿瘤细胞内或细胞外释放载荷药物来杀死肿瘤细胞。
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PDC和ADC相比有什么优势和劣势？
优势：与ADC药物相比，PDC药物分子量更小，具有更好的组织穿透性，没有免疫原性或较低；另外与抗体复杂的生产工艺相比，PDC更易合成、纯化和鉴定，成本也较低。
劣势：ADC的抗体相比于多肽有更好的稳定性，在体内不容易被代谢和清除。另外，PDC的多肽的靶向性没有ADC的抗体好。
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PDC药物在DMPK研究中的典型问题是什么？
PDC可能存在稳定性和吸附性问题。PDC因多肽部分具有多电荷态、灵敏度低、低的提取回收率、内源性干扰等分析问题。另外，PDC作为一种新的药物形式，包括3个组分，对于开展的DMPK实验，目前没有出台相关指导原则，也缺少行业共识。
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