药物相互作用研究

对于在研药物来说，评估其药物相互作用是评价药物安全性的重要一环，EMA，PMDA, FDA 和 NMPA均发布了对应的指导原则来具体阐述需要开展的研究。DDI评估通常从体外试验开始，确定可能影响药物处置的因素以阐明潜在的DDI机制，其主要内容包括评估代谢酶和转运体介导的相互作用。

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DDI评估通常从体外试验开始，确定可能影响药物处置的因素以阐明潜在的 DDI机制，体外试验的数据可以有效的支持IND和NDA阶段的申报工作。为了保证客户实验数据的准确性及可靠性，体外DDI的标准实验体系均经过了验证，并用指导原则推荐的阳性对照化合物进行质控。

药明康德药性评价部的DDI平台凭借完善的药物-药物相互作用性质研究平台和上千个申报项目的经验，可以满足各个监管机构的申报要求。

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代谢相关的药物相互作用研究

代谢酶介导的DDI评估通常从体外试验开始，确定可能影响药物处置的因素以阐明潜在的DDI机制，并获得用于进一步研究的动力学参数，其主要内容包括：确定药物的主要消除途径；评估相关代谢酶对药物处置的贡献；考察药物对代谢酶的影响。药明康德体外代谢酶介导的药物相互作用平台提供广泛的服务，包括：cytochrome P450 抑制, CYP450 时间依赖性抑制, CYP450 诱导（酶活和/或基因水平测试，加上 RIS 方法评估)， UGT 诱导和抑制研究，也包括一些其他代谢酶的相应的研究。作为深入的机制研究，我们还提供Ki和Kinact/KI的研究以明确可逆抑制和时间依赖性抑制的机理。在代谢酶表型鉴定方面，我们有对应的CYP450酶和UGT酶的完整的表型鉴定服务以及其他的代谢酶的表型鉴定服务。

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下面列出了更详细的分析类型:

Cytochrome P450 (CYP) 酶抑制

CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A
- 直接抑制
  用单一/5合1/7合1的探针底物进行IC₅₀测定，用单一的探针底物进行K_i 或K_i,u测定
- 时间依赖性抑制
  用单一的探针底物进行IC₅₀ shift、AUC shift、Kinact/KI测定
Cytochrome P450 (CYP) 酶诱导

CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4
- - 酶活和/或基因水平测试
  - EC₅₀ 和E_max 测定
  - RIS 评估
酶反应表型鉴定
- - Cytochrome P450 (CYP)酶表型鉴定
  - UDP-Glucuronosyl transferases 酶表型鉴定
  - AO, CES，MAO, FMO, XO和ADH/ALDH 酶反应表型鉴定
UGT酶抑制或诱导研究
- UGT 抑制
  用重组人UGT酶测定IC₅₀ ，用人肝微粒体测定IC₅₀
- UGT 诱导
  mRNA 评估

转运体介导的药物相互作用

体外转运体研究平台提供多种模型进行特定转运体底物或者抑制剂的评估，1）Caco-2细胞和2）MDR1-MDCK I和MDR1-MDCK II细胞，用于开展P-gp相关药物相互作用研究。其中，MDR1-MDCK I细胞可以更准确地预测体内血脑屏障的P-gp底物，主要应用于中枢神经相关的药物研发。3）稳定转染人源OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K、PEPT1、PEPT2和NTCP基因的HEK293细胞，用于开展SLC转运体的药物相互作用研究。此外，我们还提供表达ABC转运体P-gp、BCRP、BSEP和MRP1/2/3/4的囊泡模型，开展相关研究工作，并建立了利用原代肝细胞综合评估肝脏的摄取能力及摄取转运体介导的药物相互作用模型。

关于转运体介导的药物相互作用服务详情，请见渗透性与转运体服务研究页面。

渗透性与转运体服务

案例分享

Cytochrome P450 抑制实验

药明康德DMPK的CYP酶抑制平台目前有三种独立的体系开展，依据客户的不同目的开展。所有的实验体系均采用商品化标准品进行详尽的验证工作，如下展示了不同体系测得的IC₅₀之间的相关性，图1展示了7合1 混合探针底物与单一探针底物两种方法测得的IC₅₀之间的相关性强（相关系数的平方值（R²）为0.995）。我们也将内部体系产生的数据与文献数据进行了对比，如图2所示，5合1 混合探针底物体系内部测得的IC₅₀与文献报道数据也相关性较强。

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- 药明康德DMPK自研 7合1底物与单一底物评估CYP酶抑制能力的相关性研究
  
  图1
- 药明康德DMPK自研 5合1底物评估CYP酶抑制能力与文献报道值的相关性研究
  
  图2

经验

15+

年
1,500+

IND申报项目
3,000+

筛选项目每年

常见问答

什么是药物相互作用？

药物相互作用是指联合用药时，一种药物的作用受其他药物的影响而发生改变，导致药物作用增强、减弱或出现新的作用。
而广义的药物相互作用，不仅包括药物和药物之间的相互作用，还包括药物和食物及饮料之间的相互作用，甚至还包括药物和疾病治疗状态下的相互作用。
CYP酶诱导剂判断标准：mRNA水平 or 酶活性水平?

1.根据指导原则的变化历程来看，酶活性自始至终都是备受关注且广泛使用的指标。
2.从中心法则的角度来说，mRNA的水平变化会早于酶活性的变化，因而早期的筛选实验可以仅采用mRNA水平评估。
3.单一的指标容易受不同的影响因素干扰，酶活性指标容易受化合物本身是抑制剂干扰，而mRNA指标容易受化合物存在基因下调可能性的影响，因而申报阶段需要同时考察两个指标。