OLIGO
药明康德DMPK
寡核苷酸药物技术服务平台
药明康德药性评价部基于寡核苷酸药物研究经验，各国药监部门发布的关于寡核苷酸药物开发的注意事项及前沿 文献研究[1][2]，建立起一套针对寡核苷酸药物的 药代动力学评价体系。我们在临床前体外实验方法、体内药代实验设计等方面积累了丰富的研究经验，有能力开展 放射性同位素标记的物质平衡及组织分布研究，提供多样化的寡核苷酸药物定量分析方法，具备代谢产物分析鉴定能力，同时 在药代动力学研究策略、数据解读及跨部门合作上有着突出优势，可有效缩短寡核苷酸药物的开发周期。
药明康德DMPK团队已经支持数十家客户寡核苷酸药物研发管线的筛选评价，并支持数十个寡核苷酸分子 的IND申报，包括ASO，siRNA，miRNA等。在此过程中，我们积累了非常丰富的经验，形成特有 的寡核苷酸药物药代动力学研究方法论，可以助力客户快速推进寡核苷酸新药研发项目。
寡核苷酸药物
药代动力学研究服务
Absorption吸收
多种特殊给药途径药代动力学研究
Distribution分布
定制化的实验方法检测血浆蛋白结合率
非放射性或放射性同位素标记的组织分布研究
定量全身放射性自显影(QWBA)研究
Metabolism代谢
多种体外代谢模型评价药物代谢
体内外代谢产物鉴定探索代谢转化
Excretion排泄
动物体内排泄实验考察排泄途径
DDI药物相互作用
完善的基于药物代谢酶和转运体的DDI评估
药代动力学研究内容
寡核苷酸药物
药代动力学研究挑战
难度大
类型多样，不同的化学修饰、序列以及递送系统的寡核苷酸均有着其特异性，需要进行的测试内容和方法有差异
样品前处理复杂，质谱分析方法较难建立，存在待测物稳定性、基质效应、离子抑制以及代谢产物干扰等难点
寡核苷酸药物及其代谢产物在质谱中均呈现多价态，组织基质中代谢产物多，代谢产物鉴定难度大
FDA和ICH都没有制定专门研究寡核苷酸药物临床前药代动力学的指导原则
重要性高
前期筛选需选择合适的体外代谢体系
合适的生物分析方法对寡核苷酸药物的PK研究很关键
代谢产物鉴定有助于在早期发现活性代谢产物
靶组织中药物的暴露量而不是血浆药物暴露量与药效更为相关
关键研究能力
多种类型寡核苷酸药物如ASO、siRNA、microRNA、aptamer等的DMPK研究能力
全面的生物分析（质谱、qPCR、荧光探针等）、生物标记物分析（如目标mRNA，目标蛋白或下游生物标记物）、体内外代谢产物鉴定，以及放射性同位素标记的非临床ADME研究能力
多样化的体外代谢研究模型
特殊类型的给药方式，如鞘内注射、玻璃体注射等
大动物活体肝脏穿刺，支持寡核苷酸药物PK研究
QWBA技术研究寡核苷酸药物组织分布
寡核苷酸药物
药代动力学研究策略
寡核苷酸药物种类多样，根据其作用机理、递送系统、化学修饰等的不同，其药代动力学性质呈现多样化。临床 前开发应根据药物的特性，定制研究策略，加速寡核苷酸药物研发进程。在体外ADME研究中，需根据药物的 结构特点选择合适的体外代谢模型；在体内PK研究中，可选择不同的给药方式进行PK性质的考察，并根据化 合物性质选择合适的检测方法。
我们的优势
客户第一，以客户为核心
专业化专属服务模式。每位客户将由专属的项目负责人对接，提供从药物发现到临床阶段全方位的药代动力学测试项目管理服务。
跨部门合作，效率高
与公司内化学及生物部门密切配合，项目运转平稳，减少等待时间，保障数据安全。
经验丰富，定制化设计
4年以上寡核苷酸药物研究经验，依据灵活的研究思路，为客户的新分子定制化设计药代动力学研究策略，并及时优化调整。
能力全面，多样化的生物分析方法
专业的寡核苷酸研究团队，完善的仪器和设备，药明康德DMPK具备全面的寡核苷酸药物研究及分析能力，可以实现高质量的体内外数据交付，加速药物研发进程。
案例解析
Inclisiran DMPK研究
以Inclisiran（Novartis Leqvio®）的临床前PK研究为例。Inclisiran于2020年12月被 欧盟批准上市，为全球首个小干扰核酸（siRNA）降胆固醇创新疗法，靶向肝脏前蛋白转化酶枯草 溶菌素9（PCSK9）蛋白，用于治疗高胆固醇血症或混合型血脂异常。Inclisiran经过多重化学修饰，如用 硫代磷酸酯键替换磷酸二酯键，用2’-OMe（2甲氧基）或2’-F修饰核糖，并在正义链3’端 与3个GalNAc分子共价结合[3]。
根据公开文献，Inclisiran的临床前药代动力学研究内容总结如下：
1. 体外ADME研究：考察血浆蛋白结合率（EMSA），血清及肝S9稳定性，CYP酶抑制和诱导，转运体底物和抑制研究等。
2. 动物PK研究：考察大鼠和猴皮下或静脉给药药代动力学特征，部分实验中采用活体肝脏穿刺技术 对同一动物进行多次取样，分析肝脏中药物浓度。考察大鼠和猴14C标记Inclisiran给 药后的组织分布及排泄途径；采用QWBA技术，最长采样周期达到98天（大鼠）和42天（食蟹猴）。
3. 代谢产物鉴定研究：进行了充分的代谢产物鉴定。体外主要进行了人、小鼠、大鼠、食蟹猴血清 和肝S9代谢产物鉴定。体内对14C标记的Inclisiran给 药后大鼠和食蟹猴的血浆、尿液、胆汁（大鼠）、粪便、肝、肾脏、注射部位（大鼠）进行了代谢 产物鉴定；对Inclisiran给药后大鼠和食蟹猴的血浆和肝组织进行了代谢产物鉴定。
[1] Yu, S. S., Hu, X. M., Wang, H. X., Wang, Y. & Wang, Q. L. An overview of nonclinical study and evaluation of therapeutic single-stranded oligonucleotides drugs. Chinese J. New Drugs 27, 1122‒1129 (2018).
[2] Guidance, D. Clinical Pharmacology Considerations for the Development of Oligonucleotide Therapeutics. Guidance for Industry. (2022)
[3] https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/leqvio-epar-public-assessment-report_en.pdf. (2020)
