PROTAC
药明康德DMPK
PROTAC技术服务平台
药明康德药性评价部基于蛋白降解靶向嵌合体即Proteolysis-Targeting Chimeras（在上下文中简称为“PROTAC”）的药物研究经验， 依托部门 完善的体内外药代动力学测试平台， 结合PROTAC技术原理与特点， 建立起一套针对PROTAC药物的药代动力学评价体系。 我们在 PROTAC的临床前制剂筛选、 体内药代实验设计、 体外实验方法选择、 生物样品分析速度、 体内外代谢产物鉴定能力等各个方面积累 了丰富的研究经验， 同时在药代动力学研究策略、 数据解读及跨部门合作上有着突出优势， 可有效缩短PROTAC的开发周期。
药明康德DMPK团队已经支持上万个PROTAC分子的筛选评价， 并支持数十个PROTAC分子的IND申报。 在此过程中， 我们积累了 非常丰富的经验， 形成特有的PROTAC药代动力学研究方法论， 可以助力客户快速推进PROTAC新药研发项目。
PROTAC
药代动力学研究服务
Absorption吸收
多种生物介质考察溶解性
优化的体外渗透性模型评价渗透性
动物体内PK研究考察体内吸收
Distribution分布
定制化的实验方法检测血浆蛋白结合率
组织分布或QWBA方法考察药物分布
Metabolism代谢
多种体外代谢模型评价药物代谢
代谢产物鉴定探索代谢转化
Excretion排泄
动物体内排泄实验考察排泄途径
DDI药物相互作用
完善的基于药物代谢酶的DDI评估
完善的基于药物转运体的DDI评估
药代动力学研究内容
PROTAC
药代动力学研究挑战
难度大
PROTAC分子量较大， 溶解性较差， 药物性质很难满足经典Lipinski类药五原则
PROTAC药物的渗透性差， 口服成药性差； 体内外渗透性相关性差
PROTAC暴露量过高会形成“ 钩子效应”， 有效剂量范围难以把控
USFDA和ICH都没有制定专门研究PROTAC药代动力学的指导原则
PROTAC的代谢涉及多种代谢机理， 可选择多种体外代谢模型， 代谢产物种类相对复杂
重要性高
理化性质（溶解度、 亲脂性）与其吸收特性密切相关
疗效与其在血浆及靶组织的浓度有关
需结合代谢特征， 选择合适的体外代谢模型和策略来筛选PROTAC分子
毒理动物种属的选择与其在人和动物代谢的相似性有关， 并需额外关注linker断裂型代谢产物
PROTAC
药代动力学研究策略
PROTAC药物的临床前优化主要通过 理化性质和药代动力学性质的级联优化来进行
主要进行PROTAC分子的体内外性质表征， 包含理化性质、 渗透性、 蛋白结合以及药物相互作用。
主要专注于改善PROTAC的代谢清除和溶解度， 结合动物体内口服给药的PK性质筛选口服吸收较好且代谢相对稳定的PROTAC分子。
强效且口服生物利用度较优的PROTAC分子可以用于进一步的PK / PD研究， 从而得到更深入的暴露量 - 反应性关系（ Exposure - response relationship）。
我们的优势
客户第一， 以客户为核心
专业化专属服务模式。 每位客户将由专属的项目负责人对接， 提供从药物发现到临床阶段全方位的药代动力学测试项目管理服务。
经验丰富， 周期短
8 年以上PROTAC研究经验， 年均研究1000+ PROTAC分子， 储备多种成熟的解决方案， 实验周期短。
能力全面， 高质量交付
专业的PROTAC研究团队， 完善的仪器和设备， 药明康德DMPK具备全面的PROTAC研究及分析能力， 可以实现高质量的体内外数据交付。
定制化实验设计
依据灵活的研究思路， 为客户的新分子定制化设计药代动力学研究策略， 并及时优化调整。
跨部门合作， 效率高
公司内多部门组织协调能力和经验， 项目平滑运转减少时间和数据损失。案例展示
PROTAC转运体抑制评估
BCRP（ Breast cancer resistance protein， 乳腺癌耐药蛋白） 是一种重要的ATP结合盒（ ABC） 转运蛋白， 在 药物转运中发挥重要的作用。 BCRP主要表达在小肠上皮细胞的顶侧、 肝细胞的胆管侧和血脑屏障 靠近血液侧， 在限制BCRP底物进入肠道上皮细胞、 介导药物胆汁排泄、 血脑屏障等方面可产生重大的影响。 某 客户需评价PROTAC分子对BCRP的抑制。 初步研究结果显示该分子对BCRP无明显抑制（ IC50＞ 100 μM）。 但 是文献报道， 该PROTAC分子对BCRP有抑制， 客户寻求帮助和解释。
在收到客户的疑问之后， 我们评估了实验方法和数据。 基于我们对PROTAC分子的了解， PROTAC渗透性 一般较差。 常规采用细胞模型评估PROTAC对BCRP的抑制时， 尽管细胞外的PROTAC浓度较高， 但进 入到细胞内的药物浓度可能很低。 于是我们推荐表达BCRP的外翻转膜囊泡模型用于BCRP抑制评价。 采 用BCRP膜囊泡体系评估对BCRP抑制作用时， BCRP介导底物的转运方向为从 膜外到膜内， 因此PROTAC可以直接在膜外与BCRP转运体接触。
囊泡法测得该PROTAC分子对BCRP具有很强抑制作用， 与文献报道相符。 相对于常规方法无法得到 抑制窗口， 囊泡法评估外排转运体抑制更加灵敏。 除BCRP转运体外， 研究PROTAC分子 对其他外排转运体抑制， 也推荐采用囊泡法来进行评估。
[1] Cantrill C, Chaturvedi P, Rynn C, Petrig Schaffland J, Walter I, Wittwer MB.Fundamental aspects of DMPK optimization of targeted protein degraders.Drug Discov Today.2020 Jun; 25(6): 969 - 982. doi: 10.1016 / j.drudis .2020 .03 .012.Epub 2020 Apr 13. PMID: 32298797.
[2] Giacomini, Kathleen M.; Huang, Shiew - Mei; Tweedie, Donald J.; Benet, Leslie Z.; Brouwer, Kim L.R.; Chu, Xiaoyan; Dahlin, Amber; Evers, Raymond; Fischer, Volker; Hillgren, Kathleen M.(2010).Membrane transporters in drug development., 9(3), 215– 236.doi: 10.1038 / nrd3028.
