蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药代动力学研究服务

药明康德DMPK部门积累了丰富的经验，依托完善的体内外药代动力学测试平台，结合Proteolysis-Targeting Chimeras（在上下文中简称为“PROTAC”）技术原理与特点，建立起一套针对PROTAC药物的药代动力学评价体系，助力客户快速推进PROTAC新药研发项目。

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平台介绍

基于PROTAC药物药代动力学测试平台，药明康德DMPK已经支持上万个PROTAC分子的筛选评价，并支持数十个PROTAC分子的IND申报。在此过程中形成特有的PROTAC药代动力学研究方法论，可以助力客户快速推进PROTAC新药研发项目。我们在PROTAC的临床前制剂筛选、体内药代实验设计、体外实验方法选择、生物样品分析速度、体内外代谢产物鉴定能力等各个方面积累了丰富的研究经验，同时在药代动力学研究策略及数据解读上有着突出优势，可有效缩短PROTACs的开发周期。

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研究模型与平台

PROTAC的体外转运体研究模型

对于PROTAC，选择不适合的模型可能会导致错误的结果。如采用细胞模型（如Caco-2）可能会低估PROTAC对P-gp/BCRP的抑制作用。因为虽然细胞外的PROTAC浓度较高，但对于渗透性通常较差的PROTAC而言，进入到细胞内的药物浓度可能很低。而外翻的膜囊泡模型更适合研究低渗透性的PROTAC分子对外排转运体的抑制作用，该模型的抑制剂可以在膜外与转运体直接接触，从而能更准确地评估其抑制作用。在下方案例部分我们展示了对应案例。
PROTAC的代谢产物鉴定模型

药明康德DMPK具有多种代谢产物鉴定模型，且拥有丰富的模型选择经验，可根据您的研究目的及具体分子的结构特征等采用合适的体外代谢体系进行实验，以满足您的研究需求。
PROTAC生物样品分析平台

药明康德DMPK Non-GLP生物分析团队拥有一体化及全能力生物分析平台，能够提供各类创新分子实体的生物分析服务，贯穿于药物研发临床前各个阶段。其中，运用LC-MS/MS平台进行PROTAC生物样品分析已有多年的经验，在与诸多客户合作中，完成了数十万个生物样品的分析工作，助力客户PROTAC药物的研发速度。

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经验

9+

年分析经验
1000+

PROTAC 分子/年
15+

IND 申报项目
100+

PROTAC全球客户

实验

临床前发现

先导分子优化

临床前开发

支持临床候选分子表征和IND申报

临床开发

支持临床开发和NDA申报

ADME

亲脂性检测（Log D、Log P）

溶解度检测（模拟胃液或肠液）

体外渗透性考察（Caco2、MDR1-MDCK）

血浆蛋白结合试验

肝细胞代谢稳定性试验

其他代谢稳定性（S9、AO、肝微粒体）

全血/血浆稳定性试验

体外渗透性考察（Caco2）

血浆蛋白结合试验

代谢稳定性（肝微粒体、肝细胞）

代谢产物鉴定（肝微粒体、肝细胞）

放射性标记的化合物在动物体内的ADME研究

动物体内样品代谢产物鉴定（血浆、尿、粪、胆汁）

人血浆、尿液、粪便代谢物鉴定

毒理种属中胆汁、尿液、粪便代谢物鉴定

DDI

细胞色素P450酶抑制研究

细胞色素P450酶抑制和诱导研究

代谢酶表型研究

药物转运体抑制研究

评估是否为外排转运体底物

评估是否为其他转运体底物

PBPK方法预测人体内的DDI风险

临床DDI研究

PK/TK

在PD或毒理种属中的PK研究可伴随生物标志物的检测

啮齿动物中排泄研究

啮齿动物中PK研究

啮齿动物中组织分布

啮齿动物中的尿、粪、胆汁排泄研究

非啮齿动物中PK研究

毒理动物TK研究

人体内PK研究

人体内群体PK研究

仪器设备

由于PROTAC结构中可能存在多手性中心，根据申报要求，外消旋体和手性对映体需要在药理学、毒理学和药代动力学等方面进行评估。UPCC-MS/MS & UPLC-MS/MS两种手性药物分析平台各具优势，可根据化合物类型、分析需求等进行合适的选择。我们还建立了一个手性色谱柱库，助力缩短方法开发的时间。

- UPLC-MS/MS
- UPCC-MS/MS
- 手性色谱柱库

案例分享

PROTAC转运体抑制评估

背景：BCRP（Breast cancer resistance protein，乳腺癌耐药蛋白）是一种重要的ATP结合盒（ABC）转运蛋白，在药物转运中发挥重要的作用。BCRP主要表达在小肠上皮细胞的顶侧、肝细胞的胆管侧和血脑屏障靠近血液侧，在限制BCRP底物进入肠道上皮细胞、介导药物胆汁排泄、血脑屏障等方面可产生重大的影响^[1]。某客户需评价PROTAC分子对BCRP的抑制。初步研究结果显示该分子对BCRP无明显抑制（IC50>100μM）。但是文献报道，该PROTAC分子对BCRP有抑制，客户寻求帮助和解释。
定制化设计：收到客户的疑问之后，我们评估了实验方法和数据。基于我们对PROTAC分子的了解，PROTAC渗透性一般较差。常规采用细胞模型评估PROTAC对BCRP的抑制时，尽管细胞外的PROTAC浓度较高，但进入到细胞内的药物浓度可能很低。于是我们推荐表达BCRP的外翻转膜囊泡模型用于BCRP抑制评价。采用BCRP膜囊泡体系评估对BCRP抑制作用时，BCRP介导底物的转运方向为从膜外到膜内，因此PROTAC可以直接在膜外与BCRP转运体接触。
试验结果：囊泡法测得该PROTAC分子对BCRP具有很强抑制作用，与文献报道相符。相对于常规方法无法得到抑制窗口，囊泡法评估外排转运体抑制更加灵敏。除BCRP转运体外，研究PROTAC分子对其他外排转运体抑制，也推荐采用囊泡法来进行评估。

了解更多信息
- 人体内药物和内源性物质转运蛋白^[1]
- 细胞模型及外翻囊泡模型示意图

常见问答

什么是PROTAC？

PROTAC，即蛋白水解靶向嵌合物。作为一种双功能分子，PROTAC由三个关键结构成分组成：一侧分子区域可结合E3连接酶，另一侧分子区域可结合靶蛋白，中间区域为接头分子（Linker）。
PROTAC和传统小分子抑制剂的区别在哪里？

PROTAC依靠拉近E3连接酶和靶蛋白的距离，诱导E3连接酶为靶蛋白贴上泛素标签，继而促进靶蛋白的降解，靶蛋白降解后掉落下来的PROTAC分子可以继续地被循环利用。大多数小分子药物需要与酶或受体的活性位点结合才能发挥作用，这种作用机制被称为占据驱动模式，但是PROTAC可以通过任何一个角落、裂缝抓取蛋白从而降解蛋白，它不需要占据一个活跃的口袋工作，也不需要依赖靶标占有率来破坏靶标蛋白的功能，被称之为事件驱动的药理学机制。
PROTAC分子的早期DMPK评价，推荐做哪些研究？

PROTAC分子的早期DMPK评价，可大致分为以下几部分的研究：一部分用于表征化合物的基本DMPK性质，包括理化性质的测定，基于体外渗透性检测，血浆蛋白结合以及初步的体外药物相互作用测试等；另一部分主要用于化合物的进一步筛选优化，重点聚焦在溶解度的测定以及体外代谢性质的研究（包括定性与定量研究）。经过遴选的化合物会推进到啮齿类动物的体内PK研究阶段，进一步对化合物的DMPK性质进行评价。
PROTAC分子的代谢研究中如果出现断裂型代谢产物，需要额外做一整套的毒理研究吗？

是否需要针对代谢产物进行单独的毒理学考察，相关的代谢产物安全性评价技术指导原则同样适用于PROTAC分子的研究。满足相关条件的，建议开展代谢产物毒理评价。
PROTAC分子体外渗透性研究显示渗透性比较差，请问是否预示其体内吸收也会比较低？

PROTAC分子体外渗透性差是否预示其体内吸收差，这个相关性并没有得到大量数据的支持。我们的经验是，体外显示低渗的PROTAC分子在动物体内也可能得到中等程度的生物利用度，因此建议谨慎使用体外渗透性数据用于筛选PROTAC化合物。另一方面，由于PROTAC分子的特点，开展PROTAC的体外测试有很多方面的挑战（比如溶解度低、非特异性吸附强等），因此选择和优化相关的体外测试体系对于PROTAC分子的研究也是非常重要的。
PROTAC分子临床前毒理种属的选择有什么依据？是否大动物种属必须选择猴？

PROTAC仍然属于小分子化合物范畴，因此可以遵循小分子化合物毒理种属选择的原则，即依据代谢与人种属相似的原则选择相关种属，同时也需要考虑到一定的药理作用相关性。PROTAC毒理种属不一定都要选择猴。
PROTAC分子在筛选阶段体内PK研究，有哪些关键点需要注意或分享？

早期筛选阶段，动物体内PK研究尽量采用澄清溶媒，避免因溶解度原因导致体内吸收较差。动物PK研究建议考察空腹与餐后暴露量的差异，如果餐后给药利于PROTAC分子的口服吸收，则建议采用餐后给药的方式进行。生物分析方面，需关注PROTAC分子的非特异性吸附、样品回收率低、在基质中潜在的稳定性问题等。