蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药代动力学研究服务

PROTAC依靠拉近E3连接酶和靶蛋白的距离，诱导E3连接酶为靶蛋白贴上泛素标签，继而促进靶蛋白的降解，靶蛋白降解后掉落下来的PROTAC分子可以继续地被循环利用。大多数小分子药物需要与酶或受体的活性位点结合才能发挥作用，这种作用机制被称为占据驱动模式，但是PROTAC可以通过任何一个角落、裂缝抓取蛋白从而降解蛋白，它不需要占据一个活跃的口袋工作，也不需要依赖靶标占有率来破坏靶标蛋白的功能，被称之为事件驱动的药理学机制。

PROTAC分子的早期DMPK评价，可大致分为以下几部分的研究：一部分用于表征化合物的基本DMPK性质，包括理化性质的测定，基于体外渗透性检测，血浆蛋白结合以及初步的体外药物相互作用测试等；另一部分主要用于化合物的进一步筛选优化，重点聚焦在溶解度的测定以及体外代谢性质的研究（包括定性与定量研究）。经过遴选的化合物会推进到啮齿类动物的体内PK研究阶段，进一步对化合物的DMPK性质进行评价。

是否需要针对代谢产物进行单独的毒理学考察，相关的代谢产物安全性评价技术指导原则同样适用于PROTAC分子的研究。满足相关条件的，建议开展代谢产物毒理评价。

PROTAC分子体外渗透性差是否预示其体内吸收差，这个相关性并没有得到大量数据的支持。我们的经验是，体外显示低渗的PROTAC分子在动物体内也可能得到中等程度的生物利用度，因此建议谨慎使用体外渗透性数据用于筛选PROTAC化合物。另一方面，由于PROTAC分子的特点，开展PROTAC的体外测试有很多方面的挑战（比如溶解度低、非特异性吸附强等），因此选择和优化相关的体外测试体系对于PROTAC分子的研究也是非常重要的。

PROTAC仍然属于小分子化合物范畴，因此可以遵循小分子化合物毒理种属选择的原则，即依据代谢与人种属相似的原则选择相关种属，同时也需要考虑到一定的药理作用相关性。PROTAC毒理种属不一定都要选择猴。

早期筛选阶段，动物体内PK研究尽量采用澄清溶媒，避免因溶解度原因导致体内吸收较差。动物PK研究建议考察空腹与餐后暴露量的差异，如果餐后给药利于PROTAC分子的口服吸收，则建议采用餐后给药的方式进行。生物分析方面，需关注PROTAC分子的非特异性吸附、样品回收率低、在基质中潜在的稳定性问题等。