啮齿类动物药代动力学(Rodent PK)研究

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啮齿类动物药代动力学(Rodent PK)研究

研究目的

为获得临床上的应用优势和商业上的成功,一个理想的药物需要有合适的给药剂量与方案。以口服药物为例,一个理想的口服药物需要有合适的溶解度、主要通过被动扩散吸收、较高的生物利用度、多代谢消除途径、足够的安全窗等特性。为了获得这样的候选化合物,在药物设计,筛选和优化阶段需要提供合适的药物代谢药代动力学(DMPK)筛选方法和评价策略,从而建立定量结构 - 性质相关性 (QSPR),帮助优化化合物的吸收、分布、代谢、排泄 (ADME) 方面的性质,并通过建立体内 - 体外相关性模型,为后续的临床试验提供依据。在药物的前期筛选阶段,高通量的体外筛选具有速度快,成本低等优势,但随着药物研发进展的持续推进,将不可避免的需要开展动物实验以全面评价候选化合物在整个机体水平的吸收、分布、代谢和排泄等特征。啮齿类药代动力学研究以其便于构建体外和体内药代相关性,对化合物需求量少、周期短、成本较低、动物模型种类较多和体内技术较为成熟等优势越来越受到了各大制药公司和研究机构的青睐。另外,啮齿类动物药代动力学的项目类型丰富,可满足新药临床前期新药发现和开发各阶段的研发需求,同时为大动物 PK 实验 , 药效学和毒理学实验提供参考和指导。

设施介绍

药明康德药性评价部啮齿类动物屏障设施分别位于上海、苏州及南京。所有设施均获得国际实验动物评估和认可委员会(AAALAC International)认证。此外,上海及苏州动物设施还拥有美国公共卫生局动物福利认证(PHS Animal Welfare Assurance)。药性评价部屏障设施可饲养逾万只啮齿类动物,动物类型包括大鼠、小鼠、豚鼠及地鼠。

动物设施均设有啮齿类动物手术套间,区分手术及术前术后区域,专业合理的布局保障手术及手术围期护理高效高质量完成。

设施环境采用先进的电子系统控制及实时监控,确保环境条件符合全球标准要求。动物设施双走廊设计,可减少交叉污染。外围辅助区设置有洗笼间、专用饲料垫料储存间等。洗笼间配备有国际一线品牌自动洗笼机,确保笼具清洗效果。

机构拥有独立的实验动物管理委员会 (IACUC)、兽医、饲养管理及工程团队,以确保动物健康及福利。

实验类型

从早期筛选到 IND 申报

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苗头化合物到先导化合物

快速筛选:如大、小鼠 PK- 口服或者静脉注射针对性的 PK 实验:如中枢神经系统的研究,进行脑 / 血浆的比值考察常规的药效实验:结合药代动力学的结果对特定疾病模型进行研究,对早期的概念验证 (POC) 研究

先导化合物优化

大小鼠 PK(口服、静脉注射、皮下、肌肉、腹腔给药,种属可以与毒理,药效保持一致)单次或多次给药不同剂型的暴露量研究不同生物样品的采集,如脑脊液、尿液、粪便等组织分布验证,可采集特定的靶组织,如脑、心、肝、肺等

候选化合物确立

特定给药方式的单次给药或多次给药实验不同盐型或晶型的 PK 实验不同剂型的 PK 实验,包括临床制剂的桥接实验组织分布实验,多组织的采集,如心、肝、脾、肺、肾、小肠、大肠、肌肉和脂肪等排泄研究实验,如胆汁、粪便、尿液等生物样品的收集最大耐受剂量实验 (MTD),爬坡实验

IND 申报实验

单剂量单次静脉给药 PK 实验(啮齿类与非啮齿类,至少 3 雌和 3 雄)高、中、低三个剂量单次口服给药 PK 实验(啮齿类与非啮齿类,每个剂量至少 3 雌和 3 雄)中剂量多次口服给药 PK 实验(啮齿类与非啮齿类,至少 3 雌和 3 雄)单次口服给药后原药在组织中的分布研究(啮齿类,每个时间点至少 3 雌和 3 雄,时间点一般可以设立 5 个左右,采取组织不小于 13 种;组织分布同位素实验 - 视情况)中剂量单次口服给药胆汁排泄研究(啮齿类或非啮齿类,至少 3 雌和 3 雄)中剂量单次口服给药尿液及粪便排泄研究(啮齿类或非啮齿类,至少 3 雌和 3 雄,同位素的排泄及物料平衡研究 - 视情况)血浆和排泄种属主要代谢产物鉴定(啮齿类或非啮齿类,同位素的血浆及排泄物代谢产物鉴定 - 视情况)

动物种属

部分动物种属和品系

小鼠

ICR (CD-1)

C57BL/6

BALB/c

FVB

DBA/1

DBA/2

SJL

129

BALB/c Nude

Nu/Nu nude

CD-1 Nude

CB-17 SCID

SCID Beige

NOD SCID

OB Mouse

DB Mouse

P-gp/BCRP KO Mouse

大鼠

Sprague Dawley

Wistar Han

Wistar

Brown Norway

F344 (CDF)

Lewis

地鼠

LVG Golden Syrian Hamster





豚鼠

Harley Guinea Pig

给药方式

给药是体内药代动力学研究中重要环节之一,选择合适的给药方式在药物前期筛选和后期开发阶段都有着非常重要的意义。团队根据客户需求以及对市场前瞻性的判断,现已开发出了 30 种以上的给药途径,为全球数以千计的客户提供了高质量的啮齿类动物体内药代动力学服务。在为客户持续赋能的同时,团队也建立了很多独具特色的技术能力,如连续 7 天以上的静脉输注(IV infusion)等。此外,团队在呼吸系统、眼科、神经系统等方面也建立了很多高质量的给药技术,并为客户解决很多项目难题。团队主要的给药技术能力详见下表:

团队主要的给药技术能力

啮齿类动物药代动力学研究主要给药方式

经典给药方式案例分享

体外经皮给药渗透实验(IVPT)

经皮给药系统 (TDDS) 一直是富有吸引力的领域,因为它可以提供比全身递送更大的治疗窗口。外用皮肤制剂不仅被广泛地应用于局部给药,发挥局部作用,而且还可以通过皮肤吸收来发挥全身作用。评估药物经皮输送方法可分为两类:体内和体外 [1]。皮肤的吸收主要是被动扩散的过程,已经有较多的数据证明了使用适当条件进行体外实验研究获取的数据同样具有重要的参考价值。相较于较传统的体内实验,体外方法可测量化学物质滞留在皮肤内和经皮肤扩散到接收池中的药物浓度,用以探索早期筛选阶段的皮肤渗透性差异,并且该方法不使用活体动物,可以对相同或多个不同的化合物进行多次重复测量,特别适用于比较不同制剂中化合物的皮肤渗透行为及筛选不同化合物的透皮性能 [2]

用以研究药物经皮渗透能力的体外模型

用以研究药物经皮渗透能力的体外模型
皮肤结构示意图
Franz 扩散池示意图
流通式扩散池示意图

历史数据

在巴马小型猪中进行的不同生产批次药物的体外透皮实验显示:受试制剂与参比制剂的体外经皮渗透特性没有显著性差异。

图 4. 巴马小型猪皮肤中,化合物 24 小时渗透曲线
图 5. 巴马小型猪皮肤中,化合物 24 小时渗透通量曲线
图 6. 巴马小型猪皮肤中,化合物 24 小时皮肤内滞留量
图 7. Strat-M® 人工膜中,化合物的渗透通量达到稳态

手术模型

部分手术模型

啮齿类动物药代动力学(Rodent PK)研究手术模型

经典手术模型案例分享

在体单向肠灌流模型 (SPIP)

迄今为止,预测人体吸收过程最常用的模型是 Caco-2 细胞单层系统。虽然在 Caco-2 细胞系中药物通透性与人体内药物吸收有很好的相关性,但在载体介导的转运或监测肠道代谢产物时,Caco-2 对通透性的研究是有限的 [4]。在体单向原位肠灌注 (SPIP) 是一种最能模拟口服给药的实验方法,它能够直接测定化合物吸收。人和啮齿类动物的肠结构相似,且两个物种间的 Peff 和 Fa 有较强的相关性(R2=0.8 至 0.95)。在体单向肠灌流模型能够很好的控制环境如药物浓度,灌注液 pH,灌注流速以及灌注的位置等。更重要的是,在体单向肠灌流模型是一种能够同时测量肠腔 (Peff) 和血液有效渗透系数 (Pb) 的方法 [5,6]。目前团队可提供啮齿类动物的在体单向肠灌流模型来评估待测化合物的肠道通透性和监测其代谢产物研究的服务。

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