中枢神经系统药物药代动力学服务

药明康德药性评价部自2009年起开始进行CNS相关研究，建立了体内外的脑部渗透评价模型，包括但不限于体外脑渗透性“漏斗”筛选实验模型、多种体内给药途径、微透析、原位脑灌注等能力。目前已完成包括常规小分子药物、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个CNS药物进入临床阶段。

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平台介绍

CNS药物的研发成功率非常低 (~8%)，而准确、快速的体内外脑部渗透性的评价模型对于筛选出更有前景的候选化合物至关重要。经过多年的经验积累，我们建立了针对CNS药物体外脑部渗透性评价的独特且准确性较高的“漏斗”模型；掌握了大小动物侧脑室给药、鞘内注射、微透析技术、原位脑灌注等技术；可高质量完成在同一动物（除小鼠外）连续采集脑脊液和近20种脑分区组织的解剖和分离、样品处理和生物分析；并熟练运用全身自显影（QWBA）技术准确检测药物在脑组织分布情况。项目经验丰富，已顺利完成数百项包括治疗性蛋白、寡核苷酸等多种新分子实体类型的筛选和申报项目。

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研究模型与平台

小分子化合物脑渗透性体外评估的“漏斗”模型

对于早期筛选项目，我们建议使用“漏斗”模型进行入脑化合物的筛选。经验证，该模型能够从24个市售药物中，准确区分出10个可以入脑的CNS药物和14个脑部被动扩散能力较差和/或是外排转运体底物的不可入脑的药物。
脑部给药方式

除了常规的给药方式以外，平台还可以进行大小动物的侧脑室给药和鞘内注射等脑部给药方式。
微透析技术

微透析技术可以直接在同一只动物体内获得脑部游离药物和系统游离药物暴露量，进而直接计算出K_{p, uu，}不需要额外进行体外蛋白结合的测试。
CSF连续采集

平台具有大小动物（大鼠、猴、犬等）的CSF插管或穿刺模型，可熟练进行CSF的连续采集，降低个体差异，减少动物使用量。
精细脑分区采集

通过解剖和分离，平台可采集大小动物近20种脑部分区组织，以确认药物在各脑部分区的分布情况。
种属
嗅球
皮质
丘脑
下丘脑
海马
纹状体
间脑
小脑
脑桥
延髓
黑质
脑干
背根神经节
硬膜
尾状核
杏仁体
扣带皮层
皮质层灰质
皮质层白质
大鼠

小鼠

猴

犬

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优势

15+

年以上经验
20

种精准脑分区
6

种以上CNS给药和采样技术
“Funnel” model

独特的“漏斗”模型

研究策略与实验

亲脂性是小分子药物能够入脑的重要参数，但较高的亲脂性往往伴随着药物是外排转运体底物或者代谢快等特点，因此，准确的体外评估模型、合适的参数范围以及筛选策略对于准确筛选出性质良好的化合物至关重要。药明康德DMPK建立了完善的CNS药物性质评价平台，“阶梯式”的筛选策略能够快速、准确、高效地对CNS药物进行全方位评价，筛选出具有良好脑部渗透性且稳定性良好的CNS候选药物。

案例分享

对乙酰氨基酚大鼠微透析实验

以商品化标准品对乙酰氨基酚为例。采用脑微透析与静脉血液微透析（如图1）相结合，研究对乙酰氨基酚在同一只动物中脑和系统血液的游离浓度，游离AUC和K_{p, uu，}并与传统的方法进行对比。
待测物：对乙酰氨基酚
动物模型：脑微透析+静脉血液微透析+颈动脉插管相结合的雄性SD大鼠（n=4）
样品采集：静脉给药以后，使用微透析技术在设定的多个时间点，连续采集脑和血液中的透析液；颈动脉插管采集血液
样品分析：采用LC-MS/MS方法检测微透析模型中待测物在脑透析液和血液透析液中的游离药物浓度；采用LC-MS/MS方法检测动脉插管采集的血浆药物总浓度。
数据显示，由静脉血液微透析模型直接得到血浆游离化合物浓度，与使用常规方法测得血浆化合物总浓度经体外PPB校正以后得到的游离化合物浓度非常接近（如图2）。且基于微透析模型测定得到的脑内游离化合物浓度与血浆游离化合物浓度（如图3）进一步计算的游离AUC比值（0.774）与文献报道的数据（0.823^[2]）相近。因此微透析技术可以在同一只动物上监测脑和血液中游离药物浓度随时间的变化，进一步获得游离药物的AUC和K_{p, uu}，对于阐明CNS药物血浆PK和靶区浓度间关系有重要价值。

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常见问答

B/P值越高，是否代表BBB渗透性越好？

否。B/P ratio等于脑内化合物总浓度/血浆中化合物总浓度，可以通过NeuroPK获得。该参数没有区分结合化合物和游离化合物，它很大程度上受化合物与血浆或脑匀浆中蛋白质和脂质的非特异性结合影响。脑和血浆中游离化合物的比值 (K_p,uu 或者C_b,u/C_p,u)才是评价化合物对BBB渗透性的可靠指标。
为了提高脑游离药物浓度，是否应该通过结构优化提高血浆和脑组织中的游离系数（fraction unbound, f_b,u）？

否。f_b,u值不适合用来指导化合物的结构优化。因为C_b,u =C_b,t * f_b,u, 结构优化后，f_b,u改变以后，C_b,t可能也随之改变。因此体外的血浆蛋白结合实验以及脑组织匀浆结合实验并不推荐作为前期化合物筛选的依据和指标。
CSF浓度可以代替C_ISF吗？

如果没有转运体的参与，在稳态下，脑间质液浓度（C_ISF）应该跟CSF中化合物浓度接近，此时可以使用C_CSF来代替C_ISF浓度。C_CSF被认为在C_ISF（通过微透析检测得到）的三倍区间范围内。但对于转运体的底物来说，CSF浓度不能用来直接衡量C_ISF。此外，CSF并不是很均一的，而且CSF更新快（5h进入体循环更新一次），不同位点的CSF药物浓度可能不同，因此采样点也是一个重要的影响因素。
用大动物（如猴），来研究CNS PK动物种属是否能更好地预测human的数据？

对于没有转运体参与的化合物来说，Kp,uu在不同物种中数据近似，啮齿动物的K_p,uu也可以用来预测人脑内的游离化合物浓度。例如，通过如下公式可以用大鼠的K_p,uu预测人脑内的游离化合物浓度：
[C_b,u,human ≈ K_p,uu,rat * C_p,u,human]
对于转运体底物来说，由于转运体存在物种差异，猴PK被认为能更好地预测人的脑暴露量。