多肽药物药代动力学研究服务

多肽药物的开发面临复杂药代动力学特性的挑战，我们的专业团队形成了不同类型多肽化合物的研究方法论，将使用最先进的技术和方法来解决多肽药物药代动力学中的问题，帮助您加速药物研发过程。

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平台介绍

药明康德药性评价部提供全面的多肽药物药代动力学研究服务，以帮助您更好地优化您的药物疗效和安全性。多肽药物在治疗各种疾病中具有巨大潜力，但在药代动力学方面也具有口服生物利用度低、稳定性差、半衰期短等挑战。我们的服务旨在为这些问题提供解决方案。借助充足的动物和实验资源、高通量的实验平台、尖端的仪器设备，可以快速提供高质量的数据。我们团队具备丰富的多肽研究经验，可以提供定制化的研究策略、实验方案、结果解读，赋能客户快速有效的推进项目。

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研究模型与平台

体外研究平台

多肽药物易于降解和代谢，药明康德DMPK可以开展全血、血浆、溶酶体、组织蛋白酶B、肝/肾 S9和匀浆等多种基质的稳定性研究。在蛋白结合研究中采用高速离心法测试可以减少不稳定、高吸附性造成的影响。
体内研究平台

药明康德DMPK可在小鼠、大鼠、犬、猴、兔、小型猪等多个种属中开展多肽体内PK、排泄、组织分布等研究，提供体内样品处理过程中稳定性和吸附性问题的解决方案，通过高端分析仪器达到良好的分离度和低定量下限。
代谢产物鉴定平台

基于高效液相色谱串联高分辨质谱技术，结合多种数据采集模式、数据处理技术和代谢产物鉴定软件，可以快速而准确的分析和鉴定多肽(线性肽、单环肽或多环肽等各类多肽)在体外和体内样品中的代谢产物，从而为多肽化合物的早期筛选、新药临床申请及临床代谢安全性等后续研究提供参考。
免疫原性检测（抗药抗体）平台

多肽药物分子量明显低于大分子蛋白，体内清除速度较快，通常免疫原性比较低。但额外的侧链或者修饰可能增加免疫原性风险，并且多肽合成中的杂质也可能导致更强的免疫原性反应。药明康德DMPK具有ELISA，MSD等LBA平台对免疫原性（抗药抗体）进行检测。通常使用MSD桥接法测量总ADA，肽段药物分别标记生物素和钌作为捕获和检测试剂。
放射性同位素合成、给药与检测平台

放射性标记技术为多肽体内ADME研究提供一种有力工具。药性评价部拥有多肽放射性标记合成的能力，根据多肽特征选择合适的标记核素和位点，并且可以利用C¹⁴和H³放射性示踪技术开展多肽药物在小鼠、大鼠、犬、猴等多种属中的PK、排泄、组织分布（包含QWBA）和代谢产物鉴定等研究。药性评价部多年多肽研究经验及放射性体内ADME的NMPA和FDA申报经验，助力全球客户快速推进多肽药物研发流程。

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经验

15+

年多肽项目研究经验
10000+

多肽分子的筛选评价
10+

IND 申报项目
160+

Peptide全球客户

研究策略与实验

筛选阶段
主要开展体外性质研究，包含血浆稳定性、代谢稳定性、渗透性、蛋白结合，探索结构-代谢-活性相关性，指导结构优化。评估小分子量多肽的药物相互作用与酶表型研究。
候选化合物阶段
主要专注于多肽的种属代谢差异与体内PK研究，结合药效与毒理选择适宜的研究种属，通过各种递送载体的研究达到期望的体内暴露特征。
IND申报阶段
研究动物体内剂量递增、重复给药PK，确认排泄途径、组织分布及体内代谢产物。

阶段	临床前筛选优化	临床前候选化合物	临床申报
ADME	全血/血浆稳定性肝肾S9/匀浆稳定性肝细胞代谢稳定性体外渗透性（MDR1-MDCK）血浆蛋白/白蛋白结合率（超离法）模拟胃肠液稳定性（针对口服多肽药物）	体外渗透性（Caco2）血浆蛋白结合率（超离法）代谢产物鉴定（肝细胞、肝S9）体外血浆代谢产物鉴定	全血/血浆稳定性肝肾S9/匀浆稳定性肝细胞代谢稳定性代谢产物鉴定（肝细胞、肝S9）体外血浆代谢产物鉴定体外渗透性（Caco2）血浆蛋白结合率（超离法）动物体内样品代谢产物鉴定
DDI	分子量较小的多肽：细胞色素P450酶抑制研究	分子量较小的多肽：外排转运体抑制研究外排转运体底物研究	分子量较小的多肽：细胞色素P450酶抑制和诱导研究外排与摄取转运体抑制和底物研究
PK	在PD研究中进行伴随PK或生物标志物的检测啮齿动物PK研究	溶媒筛选啮齿动物组织分布预试验啮齿动物中尿、粪、胆汁排泄预试验非啮齿动物PK研究	分析方法开发与验证（包括ADA）啮齿动物组织分布试验啮齿动物中尿、粪、胆汁排泄试验非啮齿动物PK研究放射性同位素标记的动物ADME，QWBA试验

案例分享

LC-MS/MS 分析艾塞那肽

背景
艾塞那肽为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物Exendin-4的人工合成品，由39个氨基酸组成，主要用于Ⅱ型糖尿病的治疗。在大鼠体内PK研究中，因为实验设计的给药剂量很低，预估的血药浓度很低，检测灵敏度要求比较高（20 ~ 30 pg/mL）。且该项目同时需要进行血生化分析，能提供给PK检测的样品体积非常有限，方法开发的建立具有比较大的挑战性。
问题与解决方法
采用特殊的低吸附耗材和试剂解决了样品在容器中的吸附问题；
通过将样品碱化的方法解决样品跟蛋白非特异性结合或共沉淀的问题，提高了回收率；
用固相萃取法对血浆样品进行富集、纯化解决内源干扰问题和回收率问题；
最终将该方法的检测下限（LLOQ）做到 ~ 20.9 pg/mL，该结果可以媲美文献报道的RIA方法。
优点
成本低（不需要购买商品化试剂盒），通量高（自动工作站处理96孔板样品），用量少（相较于其他方法动辄需要几百微升样品，本方法仅需要50-100微升样品），特异性高。

了解更多信息
- 单空白样品的LC-MS谱图
- LLOQ（20.9 pg/mL）的LC-MS图谱

常见问答

什么是多肽药物？

多肽药物是由多个氨基酸组成的药物，2～20个以下氨基酸组成的称为寡肽，更多个氨基酸分子组成的称多肽。FDA将术语“蛋白质”解释为“具有明确定义的序列且大小大于40个氨基酸的任何α-氨基酸聚合物”，属于生物制品执照申请（biologic license application，BLA）。因此，小于等于40个氨基酸的多肽药物研发仍可参考小分子的监管要求。这些药物因其特别的化学结构和功能性，具有许多优点，如特异性高，副作用少，生物活性强等。
多肽药物在体内是否都清除很快？

多肽在体内的半衰期相对较短，因为它们容易被蛋白水解酶分解，或被肾脏快速排除。例如，天然GLP-1在体内的半衰期大约为0.9分钟。然而，有些经过设计的多肽药物具有较长的体内半衰期。例如，通过改变多肽的化学结构（如环肽），或将其与其他分子（如聚乙二醇）结合，或连接配体提高与白蛋白的结合，可以延缓其在体内的清除速度。
多肽药物的体内PK研究如何选择动物种属？

PK研究通常需要开展啮齿类和非啮齿类动物实验。种属选择可以根据药理、代谢、毒理等机制综合考虑。例如，GLP-1受体激动剂药物一般选择猴开展PK实验，因为猴的内分泌系统及GLP-1受体与人体更接近。某些多肽药物可以根据代谢特征选择与人体更接近的种属。
多肽药物是否要进行免疫原性研究？

多肽药物类似于蛋白质可能被机体视为外来物质或抗原，从而引发免疫反应，可能生成抗药抗体。但多肽的免疫原性风险通常小于蛋白质药物，与给药剂量和方案有关。小肽药物、低剂量、单次给药等情况下免疫原性发生率较小，可在临床阶段评估是否要开展免疫原性研究。
多肽药物是否要开展药物相互作用研究？

多肽药物介于大、小分子之间，目前没有多肽药物相互作用研究的指导原则。根据一些专家意见，分子量小于2000 Da的多肽药物建议开展药物相互作用研究。较大的多肽一般认为与CYP酶或者转运体没有直接的相互作用。
多肽药物是否要采用放射性同位素标记进行研究？

多肽药物的代谢产物较多，原形药物体内暴露占比较小。采用放射性同位素标进行代谢、组织分布与排泄研究可以得到更全面的结果。