代谢产物安全性评价
当某一个药物代谢产物（特别是I相代谢产物）在稳态期血浆中含量超过人体药物和代谢物总暴露量的10%时，通过比对人体和毒理种属稳态血浆中主要代谢产物的暴露量，判断主要代谢产物的安全性是否经过充分评估。
-
平台介绍
-
实验
-
研究策略
-
案例分享
-
指导原则
-
经验
-
仪器与软件
-
常见问答
-
相关资源
-
相关服务
平台介绍
药明康德DMPK可提供MIST研究服务，并根据实验结果递进式地指导研究决策。团队拥有超过15年的行业经验，数十位经验丰富的代谢研究人员，拥有包括Orbitrap Eclipse ™Tribrid ™、Orbitrap Exploris™ 480、Q Exactive™ (QE)、Q Exactive™ PLUS、Q Exactive™ HF、VION™ IMS QTof等型号的多种高分辨质谱，研究服务范围涵盖从先导化合物优化选择的药物发现阶段至药物临床研究阶段，同时还包含放射性同位素示踪的代谢产物分析和鉴定。已支持完成全球一千多项申报项目，临床代谢产物鉴定近百项，每年可完成上千项代谢产物鉴定研究。
了解更多
研究策略
药物进入人体后，产生的代谢产物对于人体来说均属于外源性物质，当药物代谢产物在稳态期血浆中含量超过人体总体药物系统暴露量 10% 时，可能会引起安全性问题。利用高分辨质谱结合相关数据处理软件可以尽可能找出所有的代谢产物和药物，逐一定性并获得相对含量信息。对于相对含量超过 10% 的主要代谢产物，将进一步与多次给药的毒理种属进行比较，考察毒理种属中该代谢产物的暴露量是否高于人体的暴露量，以确定毒理种属的选择是否合适。
案例分享
-
采用AUC法混合临床多次给药后稳态期的血浆样品，利用液相色谱将各代谢产物充分分离后，紫外光谱中原药相关物质的吸收强度作为原药相关物质的相对含量，结果如图1，表1所示。M4和M5的比例均超过10%，需要对这些代谢产物进一步做安全性评价。
在无法获得代谢产物标准品时，为验证毒理种属是否能覆盖人血浆中M4和M5的暴露，可以根据稳态期动物及人血浆中各代谢产物的质谱峰面积对比，比较动物及人体内代谢产物的暴露情况。为避免化合物在质谱中的响应受基质影响，需要采取图2的策略，分别用空白动物和人血浆对受试血浆进行混合稀释，抵消基质效应。并加入合适的内标，以校正不同批次之间的进样差异。利用图2的公式可以计算动物对人血浆中某一组分的覆盖程度。
了解更多
-
稳态期人血浆中原药及其代谢产物的分布情况
图 1
-
稳态期人血浆中原药及其代谢产物的相对丰度
表 1
-
去除基质效应的混合方法
图 2
-
暴露指数的计算公式
图 2
-
经验
-
10+
年MSIT项目经验
-
80%
项目完成NDA申报
-
10+
MIST研究
仪器与软件
-
仪器设备
-
配套软件
-
-
Thermo Orbitrap Eclipse™ Tribrid™
-
Thermo Orbitrap Exploris™ 480
-
Thermo Q-Exactive™ HF
-
Waters VION™ IMS QTof
-
Thermo Q-Exactive™
-
Thermo Q-Exactive™ Plus
-
Therno LTQ Orbitrap XL
-
Waters Xevo®G2 QTof
-
固体闪烁计数仪：用于离线放射性检测
-
液体闪烁计数仪：用于总放射性检测
-
在线放射性检测
-
-
-
Thermo Scientific™ Compound Discoverer™
-
Thermo Scientific™ Mass Frontier™
-
Thermo Scientific™ Metworks™
-
Waters MetaboLynxTM
-
Mass Analytical Mass-MetaSite
-
Waters UNIFI®
-
Thermo Scientific™ Biopharma Finder™
-
常见问答
-
什么情况下需要开展MIST？
临床治疗剂量稳态血浆中，有超过药物相关总暴露量10%的代谢产物，特别是该代谢产物为I相代谢产物的时候，需要考察代谢产物安全性。
-
一般什么时候开始MIST研究？
一般在临床I期MAD阶段，获得治疗剂量的稳态血浆样品之后就可以开展。
-
选择什么样品进行MIST研究？
一般选择临床治疗剂量下稳态血浆进行MIST研究。与临床血浆中代谢产物暴露量进行对比的临床前动物血浆，一般选择毒理动物NOAEL剂量的血浆。
相关资源
-
多肽药物代谢产物鉴定研究的挑战和策略
文章2024-12-02查看更多
-
PDC药物的靶向释放原理与代谢产物鉴定研究策略
文章2024-11-28查看更多 -
前药及其活化策略在改善药物性质中的应用
文章2024-08-29查看更多 -
DMD期刊发表：不可裂解型ADC荷载分子相关代谢产物的质谱分析和数据处理方法
文章2024-08-23查看更多 -
以临床价值为导向的氘代药物研发策略
文章2024-08-12查看更多 -
UGT酶的两面性──解毒还是引发毒性？如何识别和评估酰基葡萄糖醛酸代谢产物？
文章2024-04-11查看更多 -
醛氧化酶在药物代谢中的早期预测及应对策略解析
文章2024-02-27查看更多 -
一文读懂：FDA药物代谢产物安全性试验技术指导原则
文章2024-02-17查看更多 -
一站式代谢产物生物合成及其结构鉴定服务
宣传册2023-10-27查看更多 -
药物代谢和药代动力学服务
宣传册2023-10-19查看更多 -
代谢产物鉴定服务
宣传册2023-09-28查看更多 -
研究抗体偶联药物（ADC）的小分子毒素释放代谢分布的策略和方法
网络研讨会2023-06-08查看更多 -
抗体偶联药物（ADC）小分子毒素释放和代谢的研究模型和分析方法
文章2023-06-01查看更多 -
新药研发中代谢产物安全性评估的概念、法规、方法和案例解析
网络研讨会2023-05-25查看更多 -
研究抗体偶联药物（ADC）的小分子毒素释放和代谢的策略和方法
文章2023-05-24查看更多 -
寡核苷酸药物的代谢及代谢产物分析和鉴定研究
文章2023-05-17查看更多 -
PROTAC代谢研究策略和主要方法
文章2023-05-11查看更多 -
基于临床考虑的DMPK研究策略及成药性评价
网络研讨会2023-05-04查看更多
加入订阅
获取药物代谢与药代动力学最新专业内容和信息
