渗透性及转运体研究
多数药物研发项目以开发口服药物为最初的目标，因此，在药物研发的过程中，选取合适的体外渗透性研究模型预测人体吸收是非常有必要的。转运体可以影响药物的吸收、分布、消除等体内过程，进而影响药物的有效性和安全性，在药物相互作用中扮演重要角色 [1] 。
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平台介绍
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研究模型
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转运体研究模型
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案例分享
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监管机构/组织建议
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经验
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常见问答
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相关资源
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相关服务
平台介绍
药明康德DMPK体外渗透性及转运体研究平台结合药物开发不同阶段的需求，为客户提供多种用于研究渗透性、转运体药物相互作用及肝摄取清除的模型，可满足高通量筛选、机理研究及申报等要求。
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转运体研究模型
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MDR1-MDCK II和MDR1-MDCK I模型
实验类型
P-gp底物及抑制评估实验，P-gp底物的Km及Vmax评估实验
实验特点
研究P-gp相关药物相互作用
研究P-gp底物的转运机理
MDR1-MDCK I模型主要用于CNS药物开发，以排除P-gp底物
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Caco-2细胞模型
实验类型
P-gp和BCRP底物及抑制评估实验，P-gp及BCRP底物的Km及Vmax评估实验
实验特点
研究P-gp及BCRP相关药物相互作用
研究P-gp及BCRP底物的转运机理
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转染的HEK-293细胞模型
实验类型
SLC转运体（OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K、PEPT1、PEPT2及 NTCP）底物及抑制评估实验；SLC转运体底物的Km及Vmax评估实验
实验特点
研究SLC转运体相关药物相互作用
研究SLC转运体底物的转运机理
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膜囊泡模型
实验类型
ABC转运体（P-gp、BCRP、BSEP及MRP1/2/3/4）底物及抑制评估实验；ABC转运体底物的Km及Vmax评估实验；ABC转运体抑制剂的Ki评估实验
实验特点
研究ABC转运体相关药物相互作用
研究ABC转运体底物的转运机理
研究ABC转运体抑制剂的抑制机理
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原代肝细胞模型
实验类型
肝细胞摄取及肝细胞摄取清除实验；Kp,uu评估实验
实验特点
改善肝脏清除的整体预测
可采用多种属悬浮原代肝细胞，评估种属差异
案例分享
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案例 1 -
案例 2
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25 个商品化药物在 Caco-2 细胞 A-B 方向的表观渗透系数与其人体口服吸收的相关性
图 1
药明康德药性评价部在渗透性及转运体平台的建设过程中，非常注重体外模型的体外与体内相关性研究。如2015年采用模型化合物开展了Caco-2渗透性实验体内体外相关性验证，并建立了渗透性判断标准。以后每年都重复该验证实验，数据重现性良好。如图1所示，2024年采用了25个商品化药物进行体内体外相关性验证，这些药物在Caco-2细胞 A-B 方向的表观渗透系数与人体吸收数据 [2] 相关性良好（相关系数的平方值（R2）为 0.9205）（图1）。
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24种上市药物的血脑屏障渗透性评估
图 2
脑渗透是中枢神经系统药物开发的关键因素之一。药明康德的体外通透性和转运平台开发了一种用于脑渗透评估的“筛选漏斗”模型。模型验证采用了10种“CNS+”药物（高脑渗透，用三角形表示）和14种“CNS-”药物（低脑渗透，用点表示）（图2）。所有这些药物都在BBB-PAMPA中进行了测试，10种“CNS-”药物（红点）由于BBB渗透有限而被排除。其他药物在MDR1-MDCK I实验中进行了测试，由于P-gp外排效应较高，进一步排除了4种“CNS-”药物（蓝点）。剩下的10种化合物是潜在的“CNS+”（高脑渗透）化合物，并且被正确分类。
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监管机构/组织建议
| 转运体 | 实验模型 | 监管机构/组织的建议 |
| P-gp | MDR1-MDCK II, MDR1-MDCK I, Caco-2, and Vesicle‑MDR1 | FDA、EMA、NMPA、PMDA和ICH |
| BCRP | Caco-2 and Vesicle-BCRP | |
| BSEP | Vesicle-BSEP | EMA、PMDA和ICH |
MRP2 | Vesicle-MRP2 | PMDA和ICH |
| MRP4 | Vesicle-MRP4 | PMDA |
| MRP3 | Vesicle-MRP1 | 未提及 |
MRP1 | Vesicle-MRP1 | |
| OATP1B1 | HEK293-OATP1B1 | FDA、EMA、NMPA、PMDA和ICH |
| OATP1B3 | HEK293-OATP1B3 | |
OAT1 | HEK293-OAT1 | |
| OAT3 | HEK293-OAT3 | |
| OCT2 | HEK293-OCT2 | |
| MATE1 | HEK293-MATE1 | |
| MATE2-K | HEK293-MATE2-K | |
| OATP2B1 | HEK293-OATP2B1 | ICH |
| OCT1 | HEK293-OCT1 | EMA、PMDA和ICH |
| PEPT1 | HEK293-PEPT1 | 未提及 |
| PEPT2 | HEK293-PEPT2 | |
| NTCP | HEK293-NTCP |
经验
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17+
年
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40,000+
化合物/年
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1,500+
IND/NDA申报项目/年
常见问答
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药明康德DMPK提供哪些体外渗透性评估方法?
药明康德DMPK采用多种符合全球监管机构及组织（FDA、EMA、NMPA、PMDA和ICH）指导原则的体外渗透性模型评估药物吸收及组织分布。经验证的实验类型包括：
非细胞模型
PAMPA：传统Egg-PAMPA、Pion GIT-PAMPA、传统BBB-PAMPA及Pion BBB-PAMPA
细胞模型
Caco-2细胞单向及双向渗透性评估实验
野生型MDCK I/II细胞单向及双向渗透性评估实验
MDR1-MDCK I/II细胞单向及双向渗透性评估实验
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渗透性如何影响药物的口服吸收？
药物的口服吸收与其渗透性相关，渗透性会影响药物在胃肠道吸收的速率和程度、影响制剂策略等。高渗透性药物的口服吸收通常更快、更完全，而低渗透性化合物则可能需要进行制剂调整，增加被动渗透性和/或抑制外排转运体，才可以被更多地吸收。
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膜渗透性如何影响药物的分布？
渗透性影响药物穿过细胞膜的能力，进而影响药物在各组织和器官的分布。高渗透性有助于药物的广泛分布，使药物能够有效到达靶点，包括通常难以到达的靶点，如中枢神经系统。相反，低渗透性会限制药物的分布，可能将其限制在某些区域，从而影响其治疗效果。在药物开发过程中，了解和优化膜通透性对于确保药物能够有效地被递送到预期的作用部位、实现预期的治疗效果至关重要。
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如何选择体外模型开展P-gp/BCRP底物/抑制作用评估?
结合FDA、NMPA等监管机构的建议，药明康德药性评价部建立了基于细胞及基于囊泡的P-gp/BCRP底物和抑制评估模型。细胞模型适用于渗透性相对高的化合物，可能不适用于低透性的化合物，而囊泡模型可用于低透性的化合物，但可能无法识别高透性的化合物或高度非特异性的结合化合物作为底物。因此，我们建议根据测试化合物的性质选择合适的模型。
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哪些化合物需要通过评估肝摄取清除，而不是肝代谢清除，来预测其体内肝清除？
对于ECCS (Extended Clearance Classification System) 1B类和部分ECCS 3B类分子量大于400的酸性和两性化合物，肝摄取是其主要的清除机制，应评估肝摄取清除来预测其体内肝清除，采用肝代谢清除会低估这些化合物的体内肝清除。
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参考文献
- [1].
Giacomini, K.M. et al. Membrane transporters in drug development. Nature reviews drug discovery 9, 215-236 (2010)
- [2].
Suzanne, S. et al. Towards Prediction of in vivo intestinal absorption using a 96-well Caco-2 Assay. J. Pharm. Sci. 99, 32463265 (2010)
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