渗透性及转运体研究

多数药物研发项目以开发口服药物为最初的目标，因此，在药物研发的过程中，选取合适的体外渗透性研究模型预测人体吸收是非常有必要的。转运体可以影响药物的吸收、分布、消除等体内过程，进而影响药物的有效性和安全性，在药物相互作用中扮演重要角色^[1]。

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平台介绍

药明康德DMPK体外渗透性及转运体研究平台结合药物开发不同阶段的需求，为客户提供多种用于研究渗透性、转运体药物相互作用及肝摄取清除的模型，可满足高通量筛选、机理研究及申报等要求。

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- 25 个商品化药物在 Caco-2 细胞 A-B 方向的表观渗透系数与其人体口服吸收的相关性
  
  图 1
  
  药明康德药性评价部在渗透性及转运体平台的建设过程中，非常注重体外模型的体外与体内相关性研究。如2015年采用模型化合物开展了Caco-2渗透性实验体内体外相关性验证，并建立了渗透性判断标准。以后每年都重复该验证实验，数据重现性良好。如图1所示，2024年采用了25个商品化药物进行体内体外相关性验证，这些药物在Caco-2细胞 A-B 方向的表观渗透系数与人体吸收数据^[2]相关性良好（相关系数的平方值（R²）为 0.9205）（图1）。
- 24种上市药物的血脑屏障渗透性评估
  
  图 2
  
  脑渗透是中枢神经系统药物开发的关键因素之一。药明康德的体外通透性和转运平台开发了一种用于脑渗透评估的“筛选漏斗”模型。模型验证采用了10种“CNS+”药物（高脑渗透，用三角形表示）和14种“CNS-”药物（低脑渗透，用点表示）（图2）。所有这些药物都在BBB-PAMPA中进行了测试，10种“CNS-”药物（红点）由于BBB渗透有限而被排除。其他药物在MDR1-MDCK I实验中进行了测试，由于P-gp外排效应较高，进一步排除了4种“CNS-”药物（蓝点）。剩下的10种化合物是潜在的“CNS+”（高脑渗透）化合物，并且被正确分类。

转运体	实验模型	监管机构/组织的建议
P-gp	MDR1-MDCK II, MDR1-MDCK I, Caco-2, and Vesicle‑MDR1	FDA、EMA、NMPA、PMDA和ICH
BCRP	Caco-2 and Vesicle-BCRP	FDA、EMA、NMPA、PMDA和ICH
BSEP	Vesicle-BSEP	EMA、PMDA和ICH
MRP2	Vesicle-MRP2	PMDA和ICH
MRP4	Vesicle-MRP4	PMDA
MRP3	Vesicle-MRP1	未提及
MRP1	Vesicle-MRP1	未提及
OATP1B1	HEK293-OATP1B1	FDA、EMA、NMPA、PMDA和ICH
OATP1B3	HEK293-OATP1B3
OAT1	HEK293-OAT1
OAT3	HEK293-OAT3
OCT2	HEK293-OCT2
MATE1	HEK293-MATE1
MATE2-K	HEK293-MATE2-K
OATP2B1	HEK293-OATP2B1	ICH
OCT1	HEK293-OCT1	EMA、PMDA和ICH
PEPT1	HEK293-PEPT1	未提及
PEPT2	HEK293-PEPT2
NTCP	HEK293-NTCP

如何选择体外模型开展P-gp/BCRP底物/抑制作用评估?

结合FDA、NMPA等监管机构的建议，药明康德药性评价部建立了基于细胞及基于囊泡的P-gp/BCRP底物和抑制评估模型。细胞模型适用于渗透性相对高的化合物，可能不适用于低透性的化合物，而囊泡模型可用于低透性的化合物，但可能无法识别高透性的化合物或高度非特异性的结合化合物作为底物。因此，我们建议根据测试化合物的性质选择合适的模型。