溶液稳定性研究

药物的化学稳定性是指药物因受光、热、氧化、水解等因素影响，导致化学结构发生变化，从而影响药物的活性和药效。为了确保化合物研发的各个阶段的研究结果的准确性，并且最终能开发出一个成功的药品，化合物在溶液中稳定是必要的条件之一。化合物在不同pH下的稳定性信息有助于研发人员选择比较合适的生物学测定条件，设计合成策略，开发良好的剂型和预测口服吸收。

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溶液不稳定频繁发生，使得化合物结构-活性关系（SAR）混乱并且降低了其体内作用。尽早地了解一个先导化合物的稳定性缺陷，对于在药物发现阶段是很有价值的。从生理学的角度，药物的稳定性受体内环境特别是胃肠道pH的影响。因此，药物在不同pH环境下的稳定性是非常重要的信息。在体内，化合物应具有足够的稳定性，以确保其在胃肠道体系中不被降解，从而有足够的时间通过胃肠道进入血液循环，并带来理想的生物利用度。溶液稳定性通常是在早期的探索阶段进行，其可帮助区分不同化合物系列在后续阶段的优先顺序，以及提醒研发人员在后期阶段可能出现的潜在风险。药明康德药性评价部提供化合物在水性缓冲盐、模拟生理介质或其他测试介质中稳定性的研究方法。

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方法

理论浓度	2 μM或其它指定浓度
介质	水相介质；生理相关介质；生物学实验测试缓冲液；有机溶剂等
终溶液中DMSO的含量	1%
孵育平衡时间	0, 1, 2, 6, 24 小时 (或其他时间点)
平衡温度	室温或37℃
化合物需求量	30 μL 10 mM DMSO储备溶液
分析方法	LC-MS/MS
检测周期	5个工作日

案例分享

- 药明康德药性评价部开发了测定化合物在不同pH的水性介质及模拟生理介质中的稳定性数据的方法，该方法的优势是操作方便，数据准确。部分商品化试剂的验证数据如左图：

常见问答

稳定性测试的水性介质为什么选择75 mM的磷酸盐缓冲液?

化合物在水性介质里稳定性测试的主要目的是测定化合物在不同pH的变化趋势，磷酸盐缓冲液可调节的pH范围较广且操作方便，因此选择磷酸盐缓冲液。又因离子强度对反应速度有影响，要求其浓度应保持恒定，所以实验最终选择具有充分缓冲能力的浓度为75 mM磷酸盐缓冲液作为水性介质。
孵育浓度为什么设置为2 μM？

稳定性测试的条件应该确保化合物完全溶解在稳定性测定的溶液中，通常采用使用共溶剂或降低筛选物的浓度来实现，大多数化合物在2 μM时不会受溶解度问题的影响，所以选择孵育浓度为2 μM。
稳定性实验常用的生理介质有哪些？

稳定性实验常用的生理介质有模拟胃液、模拟肠液、模拟进食胃液、模拟进食肠液、模拟禁食胃液、模拟禁食肠液等。
如何保证测定结果的准确性？

实验设置阳性参照并有历史参考值以评估实验操作的准确性；实验采用半定量方法检测，终止液中加入内标以监测仪器的系统稳定性；通过测定平行孵育的两孔样品值并计算CV，以确保各时间点响应的准确性。