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平台介绍
溶液不稳定频繁发生,使得化合物结构-活性关系(SAR)混乱并且降低了其体内作用。尽早地了解一个先导化合物的稳定性缺陷,对于在药物发现阶段是很有价值的。从生理学的角度,药物的稳定性受体内环境特别是胃肠道pH的影响。因此,药物在不同pH环境下的稳定性是非常重要的信息。在体内,化合物应具有足够的稳定性,以确保其在胃肠道体系中不被降解,从而有足够的时间通过胃肠道进入血液循环,并带来理想的生物利用度。溶液稳定性通常是在早期的探索阶段进行,其可帮助区分不同化合物系列在后续阶段的优先顺序,以及提醒研发人员在后期阶段可能出现的潜在风险。药明康德药性评价部提供化合物在水性缓冲盐、模拟生理介质或其他测试介质中稳定性的研究方法。
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方法
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理论浓度
2 μM或其它指定浓度
介质
水相介质;生理相关介质;生物学实验测试缓冲液;有机溶剂等
终溶液中DMSO的含量
1%
孵育平衡时间
0, 1, 2, 6, 24 小时 (或其他时间点)
平衡温度
室温或37℃
化合物需求量
30 μL 10 mM DMSO储备溶液
分析方法
LC-MS/MS
检测周期
5个工作日
案例分享
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药明康德药性评价部开发了测定化合物在不同pH的水性介质及模拟生理介质中的稳定性数据的方法,该方法的优势是操作方便,数据准确。部分商品化试剂的验证数据如左图:
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常见问答
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稳定性测试的水性介质为什么选择75 mM的磷酸盐缓冲液?
化合物在水性介质里稳定性测试的主要目的是测定化合物在不同pH的变化趋势,磷酸盐缓冲液可调节的pH范围较广且操作方便,因此选择磷酸盐缓冲液。又因离子强度对反应速度有影响,要求其浓度应保持恒定,所以实验最终选择具有充分缓冲能力的浓度为75 mM磷酸盐缓冲液作为水性介质。
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孵育浓度为什么设置为2 μM?
稳定性测试的条件应该确保化合物完全溶解在稳定性测定的溶液中,通常采用使用共溶剂或降低筛选物的浓度来实现,大多数化合物在2 μM时不会受溶解度问题的影响,所以选择孵育浓度为2 μM。
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稳定性实验常用的生理介质有哪些?
稳定性实验常用的生理介质有模拟胃液、模拟肠液、模拟进食胃液、模拟进食肠液、模拟禁食胃液、模拟禁食肠液等。
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如何保证测定结果的准确性?
实验设置阳性参照并有历史参考值以评估实验操作的准确性;实验采用半定量方法检测,终止液中加入内标以监测仪器的系统稳定性;通过测定平行孵育的两孔样品值并计算CV,以确保各时间点响应的准确性。
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