脂溶性研究

脂溶性（lipophilicity）又称亲脂性，是化合物在非极性溶剂中溶解的能力，一般通过化合物在液-液或液-固两相系统的分配行为来测定其亲脂性。亲脂性是一种对化合物的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）、毒性以及药理活性产生重大影响的属性。

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药物的亲脂性在药理学、药代动力学和毒理学中都具有非常重要的作用，因此研究受试化合物的亲脂性有助于建立药物构效关系。在药物开发的早期，测试受试化合物亲脂性有助于科研人员尽早地发现其成药性问题，并有助于化合物的ADMET性质研究，可以降低临床研究阶段候选药物淘汰率。药明康德药性评价部采用经典的摇瓶法、反向高效液相色谱法（RP-HPLC），以及电位滴定法测定化合物的亲脂性，用Log D和Log P表示。

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方法

Log D测试方法
Log P测试方法

摇瓶法

理论浓度	67 μM
介质	1-octanol; 100 mM 磷酸缓冲溶液，pH 7.4 (常规)，或者其它pH
终溶液中DMSO的含量	0.67%
孵育平衡时间	1 h
平衡温度	室温
化合物需求量	20 μL 样品浓度为10 mM的 DMSO储备溶液
分析方法	LC-MS/MS
检测周期	3-5个工作日

反向高效液相色谱法

理论浓度	400 μM
介质	含50 mM 醋酸铵的水（pH 7.4）;含0.25%（V/V）正辛醇的甲醇
化合物需求量	30 μL 样品浓度为10 mM的 DMSO储备溶液
分析方法	HPLC-UV
检测周期	5个工作日

检测方法	描述	数据提交
摇瓶法	通用缓冲溶液pH范围从1.8到12范围内的7个pH下的Log D值绘制Log D_(pH)vs pH曲线以推导Log P	Log D_(pH) vs pH (1.8至12) Log P
色谱法	通过化合物在色谱柱上的驻留时间推导Log P数值	Log P
电位滴定法	检测pK_a 通过pK_a曲线的位移来计算Log P	Log P

案例分享

对于脂溶性数值Log P -2至4的化合物，常规的摇瓶法是经典的测定方法，也是金标准，其方法的特点是快速准确。但随着研究的化合物的性质越来越复杂化，比如，高脂溶性化合物（如Log P大于5）日益增加，所以非常有必要建立一些新的方法检测这些特殊的化合物。针对此类化合物，团队建立了两种检测高脂溶性化合物的色谱方法，可以快速准确地获得高脂溶性化合物数值。部分商品化化合物的验证数据如图1、2所示：
- 使用方法一检测高脂溶性化合物的验证数据
  
  图 1
- 使用方法二检测高脂溶性化合物的验证数据
  
  图 2

常见问答

Log D与Log P的主要差别是什么？
- Log D：测定溶液中药物离子化程度介于0~100%，取决于化合物的pKa和水相pH；
- Log P：测定溶液中所有药物均为中性分子。
为什么Log P值过高或过低均对吸收不利？

当口服药物通过被动扩散渗透时，一般认为中等Log P（范围为0-3）的化合物的胃肠道吸收最佳。若Log P过低，化合物的被动扩散渗透低。而Log P过高，则化合物溶解度较差，低溶解度可能导致这个范围内的化合物吸收和生物利用度都很差。
对于脂溶性过高或者过低的化合物，在使用摇瓶法检测时，如何得到更为准确的结果？
- 脂溶性过高的化合物通常会存在一定吸附性问题，对于这类化合物，实验过程中可以使用低吸附耗材替代普通耗材；
- 对于脂溶性过高或过低的化合物，其在两相中的仪器响应将差异明显（甚至某一相中会出现检测不到信号的情况），这种情况下可适当提高孵育浓度，或者调整两相体积比以及两相样品稀释比例，以提高化合物在较低分布相的仪器响应。

对于Log P的检测，不同的测定方法之间有什么区别？

Log P的检测方法	预测范围（Log P值）	干扰	检测	样品	可重复性	预测性
计算机模拟法	广泛	-	快速	-	-	★
摇瓶法	-2~4	但不适用于会降解的化合物；对纯度有要求	较快	少	★★	★★★
反相高效液相色谱法	0~6	温和，对杂质不敏感	快速	少	★★★	★★
电位滴定法	较宽	受溶解度限制	费时	多	★★★	★★★