共价结合药物药代动力学研究服务

Intact protein技术借助高分辨质谱，在完整蛋白层面测定蛋白的精确分子量，当靶蛋白与小分子化合物结合后，蛋白的分子量出现增加，可以直观的对结合情况进行表征。方法开发简便、通量高，重现性好。药明康德DMPK可提供基于高分辨质谱的共价结合药物筛选服务，包括共价结合型分子胶（molecular glue）、共价结合型PROTAC*（Proteolysis-Targeting Chimera）等相关化合物筛选、结合位点的鉴定。

由于共价结合药物的化学弹头和血浆蛋白之间可能的反应性，常规的测试方法可能导致f_u值的可信度低，特别是那些具有严重非特异性结合问题的共价结合药物。我们通过优化方法，如低温、稀释血浆、超速离心或采用通量透析等方法测定血浆中稳定性较低的共价结合药物的血浆蛋白结合率，可以得到可信度更高的游离率数值。针对共价结合药物的特征，还建立了评估共价结合药物的体外分布和代谢的其他实验，如：HSA结合实验、HSA稳定性实验、GSH结合实验、GST酶催化下的GSH稳定性实验等。

药明康德DMPK可以提供全面的的代谢产物分析和结构鉴定服务，在生物基质中进行代谢产物的分析、分离和鉴定，深入了解共价结合药物的可能代谢和清除途径。结合共价结合药物特点，我们主要通过采用含GSH的肝微粒体孵育体系来检测共价结合药物在CYP酶作用下的代谢产物、亲电性弹头和（或）反应性代谢产物与GSH结合的产物；采用肝S9/cytosol和blood孵育体系，以考察谷胱甘肽转移酶介导的亲电性反应产物；采用血浆或白蛋白孵育体系，来评估共价结合药物与白蛋白发生共价结合的程度。

药明康德DMPK利用放射性标记示踪技术，可以准确测定共价结合药物以及其代谢产物或反应性代谢产物中间体与蛋白的结合率。结合高分辨质谱和酶解技术，可以分析结合部分可能的存在形式，如原药或代谢产物结合，结合的蛋白种类，以及结合的位点等。并且¹⁴C标记受试物可直接在药明康德合成，根据化学结构、合成工艺、早期非标记的代谢产物鉴定结果设计合理的标记位点。