放射性标记临床前体内ADME研究

放射性标记临床前体内ADME研究，使用放射性同位素标记技术（常[¹⁴C]和[³H]）研究临床前动物种属给予一定剂量的 [¹⁴C]和[³H]化合物制剂后，动物体内的吸收、分布、代谢和排泄等特征。

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放射性ADME

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放射性同位素研究是药物发现和开发时阐述药物的吸收、分布、代谢和排泄的一种非常有价值且不可替代的工具。放射性标记临床前体内ADME研究可以应用于多种动物类型，包括小鼠、大鼠、迷你猪、犬和猴等。化合物的类型包括但不仅限于常规小分子，多肽，PROTAC*（Proteolysis-Targeting Chimeras），PDC，ADC和寡核苷酸药物等。给予放射性同位素标记药物后，获得放射性排泄数据，结合排泄物的代谢物谱研究可以判定候选药物的清除途径。非临床种属的血浆代谢物谱数据可以评估毒理种属中是否有足够量的人体代谢产物的暴露，以及是否存在药理活性的代谢产物。

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实验

尿粪排泄
- 种属：小鼠、大鼠、小型猪、比格犬、食蟹猴等
- 检测基质：粪便、尿液
- 实验描述：动物给予一定剂量的 [¹⁴C] 或 [³H] 受试物后，收集尿、粪便、笼具清洗 / 冲洗液以及尸体样品，采用液体闪烁计数仪检测，提供给药后动物的尿粪排泄速率和物质平衡结果。
胆汁排泄
- 种属：小鼠、大鼠、比格犬、食蟹猴等
- 检测基质：胆汁、粪便、尿液
- 实验描述：胆插管（BDC）动物给予一定剂量的 [¹⁴C] 或 [³H]受试物后，收集胆汁、尿、粪便和笼具清洗 / 冲洗液，采用液体闪烁计数仪检测，提供给药后BDC 动物的胆汁排泄速率和物质平衡结果。
组织分布（解剖法）
- 种属：小鼠、大鼠等
- 检测基质：组织、全血、血浆
- 实验描述：动物给予一定剂量的 [¹⁴C] 或 [³H] 受试物后，于指定的时间采集全血和血浆，并解剖组织，测定不同时间点每种组织的总放射性，获得组织中的分布数据及消除情况。
血药浓度- 时间曲线
- 种属：小鼠、大鼠、小型猪、比格犬、食蟹猴等
- 检测基质：全血、血浆
- 实验描述：动物给予一定剂量的 [¹⁴C] 或 [³H] 受试物后，收集并测定不同时间点的全血或血浆，提供全血或血浆中总放射性的药代动力学参数。

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研究策略

通常放射性标记临床前体内ADME研究推荐在IND阶段或临床I期完成。一般情况下，小动物物质平衡样品收集时间为168h，而胆汁排泄实验样品收集时间为72h。这个时间设计在绝大部分情况下能够满足回收率大于90%。对于大动物物质平衡实验，我们推荐收样后立即进行样品检测，以判断是否需要延长收样时间，以确保物质平衡累计回收率达到90%，并且连续两天的尿液和粪便中的总回收率小于1%。放射性PK时间点的设计一般涵盖3~5个化合物相关总物质的半衰期。定量组织分布是体内ADME研究的重要组成部分，可以选择 QWBA 或组织解剖方法提供信息，以了解化合物和/或其代谢物的分布与蓄积之间的关系，说明组织相关性生物活性和/或组织潜在毒性。放射性代谢物谱和代谢产物鉴定研究涵盖血浆和排泄物如胆汁、尿液、粪便等，结合放射性检测器和高分辨质谱阐述血浆和排泄物中化合物存在的主要形式及相对暴露量。

案例分享

我们已建立完善的放射性ADME研究平台，可使用放射性标记化合物（[¹⁴C] 或 [³H]）在小鼠、大鼠、犬、猴和猪等进行放射性ADME研究。如下汇总了自2020~2023年开展的临床前动物物质平衡实验结果。超96%的物质平衡实验的回收率大于给药量的90%，超83%的胆汁排泄项目（给药后0-72 h）累计回收率大于给药量的90%。

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- 物质平衡累计回收率
- 胆汁排泄累计回收率

经验

15+

年相关领域实战经验
500+

临床前啮齿类及大动物的放射性体内ADME实验
多个化合物已获得NMPA、FDA和欧盟的上市批准

仪器设备

- 液体闪烁计数仪
- β-RAM 在线放射性检测器
- Microbeta微孔板计数仪
- 高分辨质谱

常见问答

什么是非临床体内ADME实验？

放射性标记临床前体内ADME研究，使用放射性同位素标记技术（常[¹⁴C]和[³H]）研究临床前动物种属给予一定剂量的 [¹⁴C]和[³H]化合物制剂后，动物体内的吸收、分布、代谢和排泄等特征。
什么时候开展临床放射性物质平衡研究？

通常放射性标记临床前体内ADME研究推荐在IND阶段或临床I期完成。