ADC
药明康德DMPK
ADC药物技术服务平台
药明康德药性评价部专门组建了ADC新药研发团队，对FDA已批准上市的ADC新药所开展的药代动力学 实验及方法进行了研究和总结。我们把ADC药代动力学研究分成ADME、体外药物相互作用、PK/TK和生物 分析四项主要内容。这四方面的研究在新药的发现阶段，临床前阶段和临床阶段都各有侧重点。ADC的新药 研发所涉及到的药代动力学研究内容非常多，但ADC的药代动力学研究应有所选择。药明康德DMPK团队将根据 小分子毒素的结构有的放矢地对每个ADC研发项目提出专门的药代动力学研究策略和具体实验方案，加速ADC药物 的研发和注册申报。
药明康德DMPK团队已经成功支持21个ADC研发项目，其中IND申报的ADC项目 有13个。在此过程中，我们积累了非常丰富的经验，形成了独有的ADC药代动力学研究方法论，可以助力客户快速 推进ADC新药研发项目。
ADC
药代动力学研究服务
ADC
· 小分子毒素释放研究
· 血浆或血清稳定性
· 在药效和毒理种属的体内PK研究
· 动物体内（通常是啮齿类）吸收、分布、代谢、排泄研究
· 人体内由ADC释放的与小分子毒素相关的代谢产物鉴定
小分子毒素
· 在毒理种属的体内PK研究
· 血浆蛋白结合率研究
· 体外代谢产物鉴定
· 代谢酶表型研究
· 转运体底物和抑制研究
· P450酶抑制和诱导研究
药代动力学研究内容
ADC药物
药代动力学研究挑战
难度大
ADC是大分子和小分子的结合体，需要开展大小分子的药代研究
ADC是新型药物，对其ADME性质的理解非常有限
USFDA和 ICH均没有专门制定研究ADC临床前药代研究的指导原则
小分子毒素的毒性很大，所以ADC不能开展人体的放射性同位素AME实验
重要性高
ADC的疗效与小分子毒素在靶组织的释放和浓度直接相关
ADC的毒性与小分子毒素在非靶组织的释放和浓度直接相关
ADC的毒理动物种属的选择与小分子毒素在人和动物的代谢的相似性有关
ADC的DDI与小分子毒素的暴露及其代谢和消除有关
关键研究能力
不同体外模型研究小分子毒素的释放
用非靶标的LC/HRMS技术发现从ADC释放的小分子毒素及相关代谢产物
LBA技术测定总抗体及ADC药物浓度支持ADC的体内PK/TK研究
完整蛋白角度研究ADC药物的DAR值变化
采用QWBA技术研究ADC药物组织分布能力
ADC药物
药代动力学研究策略
ADC的新药研发所涉及到的药代动力学研究内容非常多，ADC的药代动力学研究应有所选择，根据目标药物的特性，针对性地设计定制化的策略将有助于ADC药物研发进程的加速推进。
我们的优势
客户第一， 以客户为核心
专业化专属服务模式。每位客户将由专属的项目负责人对接，提供从药物发现到临床阶段全方位的药代动力学测试项目管理服务。
经验丰富，定制化设计的ADC药物研究策略
多年经验积累，依据灵活的研究思路，为客户的新分子定制化设计药代动力学研究策略，并及时优化调整。
能力全面，成功应对ADC药物研究挑战的执行能力
具有同时开展小分子和大分子DMPK研究的能力，全面的ADC生物分析、小分子毒素体内外的代谢产物鉴定能力，以及放射性同位素ADME实验能力。案例解析
以 TIVDAK (Tisotumab vedotin-tftv)的临床前PK/TK研究为例。TIVDAK为FDA最新批准上市的ADC药 物（2021年9月20日上市），靶向Tissue Factor (TF)，用于治疗在化疗期间或化疗后病情进展的复发性 或转移性宫颈癌成人患者。TIVDAK的抗体部分为Tisotumab，非上市抗体药物；小分子毒素为MMAE，上市的 多个ADC中（ADCETRIS、POLIVY和PADCEV）均含有此小分子毒素；Linker部分为常用的可裂解型valine-citrulline结构。
根据公开文献对TIVDAK的临床前药代动力学研究内容进行总结。
1. 小分子毒素释放研究：主要考察了血浆稳定性，其linker的裂解方式比较明确。
2. ADC和小分子毒素体内PK/TK研究：根据单抗的氨基酸序列同源性和组织交叉反应结果，选择相关动物种属 为食蟹猴，因此在食蟹猴中开展了ADC和单抗的PK/TK研究；在食蟹猴中开展了单抗的组织分布 研究；在肿瘤模型动物中开展了ADC和单抗的组织分布研究；在大鼠和食蟹猴中开展了MMAE的PK/TK研究；在大鼠 体内开展了MMAE的物质平衡研究。
3. 小分子毒素体外ADME研究：主要考察了血浆蛋白结合率，代谢产物鉴定和代谢酶亚型鉴定，转运体底物和抑制研究。
[1] Drug Metab Dispos 44: 617-623, May 2016;
[2] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2021/761208Orig1s000MultidisciplineR.pdf
