解离常数（pK_a）研究

pK_a（解离常数）是电离常数K_a的负对数，是表征化合物在水溶液中离子化能力的参数。对于指定的pH环境（如生理环境）来说，pK_a决定了药物分子状态和离子状态的比例。药物在体内存在的分子或离子状态直接影响其与机体蛋白质及脂质之间的相互作用，进而影响药物在体内的吸收、转运和组织分布等过程。

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pK_a是药物的固有属性，是由药物分子内的酸性或碱性基团决定的，一般可以通过改变分子中酸性或碱性亚结构来改变药物的pK_a。药物分子在溶液中的离子化程度则由药物的pK_a及溶液的pH共同决定。pK_a影响药物在体液中的存在方式，所以对pK_a的认知和理解在药物发现和开发阶段具有重要的意义，比如会影响与受体或细胞膜的结合以及盐型筛选的策略等。pK_a也会影响其它理化参数，如溶解度、脂溶性、溶出度等。另外，pK_a可以对临床前药物的处方筛选和色谱等分析技术的方法开发提供一定的指导意义。药明康德药性评价部采用电位滴定法和紫外光谱滴定法两种方法来检测pK_a，主要使用Sirius T3仪器进行pK_a的检测。

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检测方法
描述
电位滴定法
有效滴定范围为pH 3-11；需要1-5 mg固体粉末
紫外光谱滴定法
有效滴定范围为pH 2-12；需要20 μL 10 mM母液

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药明康德药性评价部使用Sirus-T3仪器进行pK_a的测定，测定使用的电位滴定法和紫外光谱滴定法均操作方便，结果准确。如下是23年度PQ数据（所用试剂均为商品化来源）。

表1. 23年度PQ数据

实验	数据包编号	接受值范围	测定值	日期
普萘洛尔的pK_a	23J-23010_Propranolol _pH-metric pK_a	9.53 ± 0.3	9.51	23-Oct-2023
普萘洛尔的psK_a	23J-23015_Propranolol _pH-metric psK_a	9.53 ± 0.3	9.24	23-Oct-2023
快速紫外测定法的缓冲液校准	23J-24005_Fast UV buffer calibration	N/A	N/A	24-Oct-2023
快速紫外测定法测定的氢氯噻嗪的pK_a	23J-24006_Hydrochlorothiazi_Fast UV pK_a	8.75 ± 0.3 9.88 ± 0.3	8.77, 10.01	24-Oct-2023
紫外测定法测定的阿米洛利的pK_a	23J-23020_Amiloride_UV-metric pK_a	8.63 ± 0.3	8.66	23-Oct-2023

常见问答

电位滴定法和紫外光谱滴定法测定pK_a的原理分别是什么？

由于可电离基团在滴定过程中从中性分子变为离子（或相反），电位滴定法可根据滴定体系中电位变化确定pK_a的位置和个数，而紫外光谱滴定法是通过化合物电离中心附近的生色团产生的吸收随pH的变化情况来确定pK_a。

两种测定方法的区别是什么？

区别	紫外光谱滴定法	电位滴定法
滴定范围	pH 2-12	pH 3-11
化合物特性需求	需要有紫外活性、稳定性好、纯度高	足够的溶解度，稳定性好、纯度高
化合物需求	10 mM母液滴定	1 mg 粉末滴定
速度	约25 分钟/样品	约90 分钟/样品

低溶解度是否会影响pK_a的测定？

是的，低溶解度会影响pK_a的测定。如果化合物表现出水溶性差，则优先使用有机助溶剂来提高溶解度。
能否通过滴定判断化合物基团酸碱性？

可以通过报告中滴定拟合曲线的颜色或斜率来判断，即“酸红碱蓝”，这是基于这样的假设，即在较低介电介质中，pK_a将向有利于较低介电物质的方向移动。这应该是中性物质，但这种说法的有效性尚不清楚，因为它没有考虑电离物质与溶剂之间的非特异性相互作用。

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检测方法	描述
电位滴定法	有效滴定范围为pH 3-11；需要1-5 mg固体粉末
紫外光谱滴定法	有效滴定范围为pH 2-12；需要20 μL 10 mM母液

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