科学启用洗脱猴：新分子药物PK研究中非人灵长类动物（NHP）的复用策略全解析

非人灵长类动物（NHP）是新分子药物临床前药代动力学（PK）研究中关键的转化模型，尤其在生物大分子药物的评价中，NHP因其靶点交叉反应性和代谢相似性，成为预测人体暴露和确定首次给药剂量（first in human dose, FIH）的核心依据。然而，近年来NHP资源日趋紧张——市场价格高、获取周期长、繁育难度大^[1,2]，加之全球实验动物伦理"3R"原则的持续深化，如何在保障研究质量的前提下实现NHP资源的科学使用已成为行业高度关注的命题。

洗脱猴（即"non-naïve NHP"）的科学启用，为解决这一资源瓶颈提供了重要路径。所谓洗脱猴，是指曾用于其他实验、经充分清除期后拟再次入组新实验的动物。传统上，由于担心既往药物暴露或抗药抗体（ADA）干扰，新分子PK研究几乎全部使用naïve动物。近年实践表明，在早期PK/PD筛选阶段，合理复用洗脱猴不仅能有效降低对新动物的需求，也可以大幅缩短等待时间，且能在不影响数据质量的前提下显著提升研究效率，同时契合3R伦理要求^[3]。

然而洗脱猴的启用并非简单的"重复使用"，是需要系统性决策的风险管理工程。从动物筛选、洗脱期设计、基线数据采集到数据解读，每一个环节都需要科学严谨的考量。本文将从上述关键环节出发，系统阐述新分子药物PK研究中科学启用洗脱猴的考量框架，为行业提供从动物筛选到数据解读的一体化实践框架参考，推动NHP资源的可持续利用。

洗脱猴复用的核心风险及其最小化策略

三大风险：从数据失真到生理偏移

若缺乏系统评估而盲目启用洗脱猴，可能将精心设计的PK/PD研究推入数据失真的困境。核心风险集中在三个维度：

• 风险一：药代动力学干扰——既往给药的化合物可能诱导或抑制肝药酶（如CYP450）或转运体表达与活性，导致新化合物的清除率（CL）异常升高或降低。这种酶谱的改变往往难以通过常规洗脱完全恢复，一旦发生，将直接扭曲药时曲线下面积（AUC）等关键参数，使FIH剂量推算失去可靠依据。

• 风险二：免疫学交叉反应——若前次使用的是大分子生物药，动物体内可能已产生抗药抗体（ADA），这不仅会改变免疫基线，还可能与新分子发生交叉反应，导致"假性快速清除"。换言之，新药并非因其自身特性被清除，而是被既往免疫记忆所"误伤"，由此获得的半衰期和生物利用度数据可能严重偏离人体真实情况。

• 风险三：生理基线偏移——既往实验可能造成隐匿性的肝肾功能轻微损伤，即便动物外观正常，其代谢和排泄能力可能已受影响，从而直接干扰新药的PK数据质量。

五道防线：构建风险最小化策略

无论何种分子类型，启用洗脱猴前均应遵循以下五条基本原则：

• 全面信息溯源：系统追溯动物的完整给药记录（分子类型、剂量、给药途径、周期等）。既往给药史不明或记录不全者，应坚决排除；

• 科学洗脱期设计：综合前次药物的半衰期、组织蓄积性和药效持续性，按个案确定洗脱期，通常不少于5-7个半衰期，以确保前次药物及其活性代谢物已充分清除；

• 严格基线ADA筛查：入组前检测动物对药物是否存在抗药抗体，采用"筛选—确证—滴度"三层策略。ADA阳性或滴度高于预设阈值应排除；

• 靶点/通路功能基线验证：确认前次药物暴露未对当前研究的靶点通路造成持久扰动。无论靶点是否重叠，只要当前靶点通路的标志物未回归正常水平，即应排除；

• 入组前的临床病理监测：基线阶段全面评估肝肾功能、血液学等关键参数；关键指标正常，即可纳入。

以上5道防线已纳入药明康德DMPK大动物重复使用的评价体系，确保每一只复用洗脱猴的数据可追溯、可验证。

热门新药经历的NHP复用风险

不同新分子类型的免疫原性风险、作用机制持久性和毒性特征差异悬殊，风险控制逻辑无法"一刀切"，必须依据分子类型进行差异化设计。综合IQ联盟非人灵长类动物再利用工作组（IQ consortium NHP reuse working group）对15家制药企业的调研共识及各类新药的非临床特点^[4]，常见分子类型经历的NHP复用风险特征如下：

表1. 热门新分子经历的NHP复用风险特征

此外，AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）和APC（抗体-多肽偶联物，本文特指）等抗体-载荷偶联药物，均是将抗体靶向递送与寡核苷酸基因调控或多肽药理调节整合于同一分子的双机制偶联药物。此类分子并非单一模态的简单叠加，其风险谱更复杂：免疫原性可与载荷相关脱靶效应叠加，并可能伴随脱靶结合、非目标基因沉默或非目标受体激活；连接子不稳定还可导致载荷提前释放，进而改变生物分布、清除和暴露-效应关系，使PK/PD行为复杂化。对于相关经历洗脱猴，验证其在新分子类型药物中的可用性时，需同时排除既往暴露、免疫记忆及残留药理效应对基线ADA和靶点/药效学通路的干扰。

以建立寡核苷酸药物洗脱猴筛选体系为例

核心逻辑：被动排除到主动筛选

寡核苷酸类药物（含siRNA、ASO等）在NHP中的免疫原性风险整体较低，已获批GalNAc-siRNA的ADA应答率普遍较低（≤6%）^[5]。其核心风险不在ADA，而在于前次药物暴露是否对当前研究的靶点通路造成干扰。

作为DMPK一体化解决方案的重要组成部分，寡核苷酸药物研究用猴可先按既往暴露史进行分层：寡核苷酸药物naïve猴（从未暴露于任何寡核苷酸药物）通常不存在既往暴露相关的药物/载荷残留和免疫记忆干扰，其基线状态一般无需针对既往寡核苷酸暴露进行额外洗脱验证，可用于寡核苷酸类药物各类研究，包括但不限于全面PK/PD特征解析及免疫原性风险评估等关键性或非关键性实验。对于曾用于寡核苷酸药物研究并经过洗脱的猴，则需在排除药物/载荷残留的基础上，系统验证靶点通路/药效学功能基线是否回归正常范围，进而筛选适合复用的个体。因此，寡核苷酸类药物洗脱猴的筛选，既可通过"是否曾暴露于寡核苷酸药物"进行分层或排除，也可通过对曾暴露且已洗脱个体验证靶点通路功能基线是否回归正常范围进行挑选。

三维筛查：充分洗脱/验证靶点/临床病理

• 药物暴露史与洗脱充分性确认：审查动物的既往给药记录，明确前次受试物类型、给药途径、剂量、频次及末次给药时间；基于该药物的消除半衰期（必要时考虑活性代谢物）、组织蓄积倾向及药效学持续时间，按个案原则计算所需洗脱期（原则上不少于5-7个半衰期）；对半衰期长或组织蓄积明显的药物，应适当延长洗脱期，并可在洗脱期末采血检测前次药物及其代谢物的残留浓度，确认低于分析方法定量下限或已降至对当前实验无影响的阈值；必要时可通过活检获取肝脏或其他靶组织，直接测定其药物及代谢物的残留浓度，以确认组织蓄积状态已改善至可接受水平，从而进一步排除残留暴露风险；同时结合动物一般状态观察，排除残留药效表现。

• 靶点通路功能基线验证：即使新旧药物的靶向通路不重叠，前次暴露仍可能通过脱靶效应或下游代偿机制对当前研究的通路造成扰动。因此，曾用于核酸类项目的洗脱猴，入组前必须检测当前研究关注的靶基因mRNA表达水平、靶蛋白量及下游效应标志物，确认其回归至正常范围后方可入组。

• 肝肾功能与血液学基线评估：寡核苷酸主要毒性靶器官为肝脏和肾脏，部分ASO可见血小板减少。入组前全面检测ALT、AST、BUN、肌酐、血小板计数等指标，任何指标异常者排除。

药明康德DMPK通过三维筛查体系，确保入组动物基线数据完整、可溯源。

图1. 寡核苷酸药物洗脱猴筛选评价体系

科学复用的价值跃迁：从资源节约到效率提升

• 从"可用"到"好用"：精准筛选提效率——前次寡核苷酸暴露不等于不可用，关键在于靶点通路是否被扰动。通过靶点通路功能基线的系统性筛查，精准"排除"通路已受扰动的动物，"纳入"虽曾用于寡核苷酸研究但当前靶点通路功能完好的个体——这一策略在保证数据可靠性的同时，大幅压缩项目启动周期。

• 从"单次使用"到"科学复用"：构建可持续的NHP研究体系——复用洗脱猴并非"退而求其次"的权宜之选，而是新药研发在法规合规性、科学严谨性与资源可持续性之间实现精准平衡的可行策略。通过系统化的风险评估、严格的筛选流程和完善的基线验证，洗脱猴可在保障数据可靠性的前提下，有效缓解NHP资源紧张的压力，为新分子药物的高效研发提供支撑。

结语

洗脱猴的科学启用是一项系统性工程——从既往药物暴露风险的全面评估，到分子类型特征的深入理解，再到靶点通路状态的精准验证，每一个环节都考验着研究团队的专业判断与技术积淀。

药明康德DMPK依托丰富的猴资源储备，已建立洗脱猴科学启用评估体系，每年可持续供应经严格筛选的洗脱猴资源，以用于各类新分子药物研发，助力客户抢占市场先机，为临床前PK研究提供一体化、高质量、高效率的解决方案。

从动物资源的科学管理到研究数据的精准输出，药明康德DMPK致力于以专业能力赋能新药研发，让每一份稀缺资源发挥最大价值，为每一份数据质量提供从源头到终点的全流程保障。

作者：范广源、李志海、杨光、钱乾、侍文婷、金晶、刘守桃

编辑：富罗娜·克里木

设计：张莹莹

药明康德DMPK依托中国（上海、苏州、南京和南通）和美国（新泽西）的研发中心，提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务，助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队，服务超1800家全球客户，具有超过十五年的新药申报经验，已成功支持超过2100个新药临床研究申请（IND）。

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