突破给药屏障：大动物口腔黏膜给药的药代动力学研究与应用

口腔黏膜给药（OTD，oral transmucosal delivery）作为一种非侵入性、快速起效的给药途径，正成为药物递送领域的研究热点。其可绕过肝脏首过效应、减少胃肠道降解、实现快速起效，尤其适用于无法吞咽或需紧急给药的患者。

据Maximize Market Research统计，2023年全球口腔膜剂市场规模已达39.2亿美元，预计到2030年将增长至85.1亿美元。这一强劲增势，印证了行业对口腔膜剂的高度认可与商业化潜力。目前全球已有10余种口腔膜剂获批上市，涵盖疼痛管理、精神与神经系统疾病、阿片类药物依赖、恶心呕吐等多种疾病领域。

图1. 全球口腔膜剂市场规模预测^[1]

根据中国国家药品监督管理局（NMPA）相关指导原则，创新药物一般需在两种或两种以上动物种属中进行药代动力学评价，其中应包含一种非啮齿类动物（如犬、猴、小型猪等）。大动物因其口腔生理结构（如黏膜厚度、唾液分泌量）与人类更为接近，在预测药物经口腔黏膜给药后体内ADME特征方面具有更高的临床参考价值^[2]。本文以大动物（犬）模型为例，阐述口腔黏膜给药在药代动力学研究的核心方法、常见挑战及其改进策略，并总结该领域DMPK研究的实施要点。

口腔黏膜给药系统概述

口腔黏膜生理学特征与吸收通路

口腔黏膜按解剖区域可分为舌下、颊、牙龈、腭等部位，结构上由上皮层、固有层与黏膜下层组成（图2）。舌下黏膜为非角质化、厚度最薄、血供极丰富、通透性最高，是快速全身吸收的首选位点；颊黏膜同样为非角质化、厚度中等，适合黏附释放型制剂的延长吸收；牙龈与硬腭黏膜为角质化上皮，屏障功能强，通透性受限^[3,4]。

图2. 口腔黏膜的组织结构与吸收部位^[5]

药物透过口腔黏膜进入体循环，主要经由两条被动扩散通路（图3）：

• 细胞间途径（paracellular pathway）：药物通过上皮细胞间的紧密连接间隙进行转运，以水性通道为特征，主要适用于分子量较小（通常 <500 Da）的亲水性分子。

• 细胞内途径（transcellular pathway）：药物跨过细胞膜进入上皮细胞内部，穿过细胞质后从基底侧排出，主要适用于具有一定亲脂性的分子。

图3. 口腔黏膜药物吸收途径^[6]

药物经口腔黏膜的吸收效率由其理化性质决定：

• 亲脂性：通常以log P（中性分子在正辛醇/水两相中的分配系数对数）定量表征。1–3范围内透膜性最佳；小于1时水溶性过强，难入脂质层；大于3时唾液溶解度不足，影响吸收。

• 分子量：小于500 Da可经细胞间隙扩散；大分子（如多肽）需借助纳米载体、渗透增强剂或其他物理促渗技术^[3,6,7]。

口腔黏膜给药的药代动力学优势

• 规避肝脏首过效应与胃肠道降解：药物直接进入体循环，避免首过代谢和胃肠道降解，尤其适用于首过效应显著或口服生物利用度低的药物；

• 快速起效：黏膜血供丰富，药物直接进入全身循环，起效快于口服制剂；

• 使用便捷与剂量优化：无需饮水，适合吞咽困难者；可降低剂量，减少不良反应风险。
  

一项在5只健康成年雄性Beagle犬中开展的研究，分别经静脉注射（IV）、鼻腔给药（IN）及口腔黏膜给药（OTD）三种途径给予0.03 mg/kg的丁丙诺啡（C₂₉H₄₁NO₄·HCl，MW 504.10，log P=3.0–3.5）溶液，评估其药代动力学特征^[8]。研究采用随机分区组交叉设计，各途径间隔至少72小时清洗期。结果显示，OTD组总体暴露量低于IV组，而与IN组无显著差异，血药浓度可维持在治疗窗内。此外，OTD途径能显著缩短达峰时间，实现快速起效，并达到有效的全身血药水平，为口腔黏膜给药在临床疼痛管理中的应用提供了药代动力学依据（图4）。

图4. 丁丙诺啡血浆浓度随时间（小时）在犬中静脉给药（IV）、鼻腔给药（IN）和口腔黏膜给药（OTD）的变化^[8]

口腔黏膜给药的挑战与大动物模型改进策略

尽管大动物口腔黏膜给药在药代动力学方面优势显著，但其体内PK研究仍面临源于动物生理行为与制剂特性的共性挑战。

核心挑战

给药位点精准放置的难度

• 动物自发行为的干扰：清醒状态下，动物的伸舌、咀嚼、吞咽及舔舐等行为极易使药物偏离目标黏膜区域，甚至直接吐出或吞入消化道，是导致给药失败的首要因素；

• 操作层面的局限性：对于小型膜剂或片剂，在犬等大动物口腔内实现精确、可重复的位点放置，操作难度大，直接影响单次给药成功率及实验间的一致性。

药物在黏膜表面停留时间不足

唾液持续冲刷与制剂过快崩解，显著缩短药物与黏膜的有效接触时长。药物一旦被吞咽，即转入胃肠道途径，不仅丧失黏膜给药规避首过代谢的优势，还会引入口服吸收的混杂变量，干扰药效评价。

个体生理差异导致药代动力学（PK）参数高变异

唾液流速、pH值、黏液层厚度等生理参数存在显著的个体差异，这些因素直接影响药物的释放、溶解及跨膜吸收过程，致使PK参数（如AUC、C_max）的变异系数偏高，增加数据解读的难度。

改进策略

针对上述挑战，药明康德DMPK从实验前准备、给药前处理、给药操作规范三个层面协同推进：

实验前准备

• 适应性训练：给药前进行至少3天的适应性训练，包括佩戴伊丽莎白圈、模拟给药姿势、温和按压口腔等，以降低动物应激。对于配合度极低的个体予以排除，以降低实验失败率；

• 保定时间设计：评估药物在口腔内的溶解特性和黏膜黏附性能，据此设定合理的保定时长；对于贴剂药物，操作前需要明确含药朝向，避免贴反影响吸收。

给药前处理

• 给药前对动物进行短时间禁水，以减少吞咽冲动和唾液分泌基线；

• 给药前用温水润湿口腔并等待5分钟，稳定唾液流速后再给药，旨在减少黏液屏障厚度的个体差异对药物扩散的干扰。

给药操作规范

• 轻柔暴露颊囊或抬高舌体，将药物准确放置于目标黏膜位点并按压30–60秒，确保黏附后闭合口腔。视药物特性延长保定时间，防止伸舌、吞咽等行为导致给药失败。

实验案例

在技术优化验证中，我们以5只成年雄性Beagle犬经口腔黏膜给予受试化合物（40 mg/犬），药代动力学结果显示数据一致性良好（图5），模型可为处方优化提供明确方向。

图5. Beagle犬经口腔黏膜给予药物后的平均血浆药物浓度时间曲线

口腔黏膜给药PK研究方法学总结与应用展望

方法学要点总结

综合上述分析，大动物口腔黏膜给药的DMPK研究应重点关注以下方法学要素：

• 动物筛选与训练：优先选用Beagle犬等标准化实验动物，给药前进行充分的适应性训练，降低个体行为差异对实验结果的影响；

• 给药操作标准化：建立标准化的黏膜位点放置、按压时长、保定时间等操作规范，确保给药过程的可重复性；

• 生理干扰控制：通过禁水、润湿口腔等措施减少唾液分泌及黏液屏障个体差异对吸收的干扰；

• 数据变异性评估：关注个体间PK参数变异来源，区分生理因素与操作因素对变异性的贡献。

应用展望

口腔黏膜给药正凭借其非侵入性、快速起效及规避首过效应等核心优势，在快速起效制剂和首过效应显著药物的递送中具有明确的应用价值，正成为药物递送领域的重要方向。然而，从大动物数据到临床转化之间，高变异数据的解析与标准化操作体系的建立仍是制约口腔膜剂研发效率的关键瓶颈。建立标准化的大动物口腔黏膜给药PK研究体系，是从临床前数据向临床转化的重要支撑。

结 语

大动物口腔黏膜给药PK研究的核心在于通过标准化的操作流程和系统的生理干扰控制，获得高质量、可重复的药代动力学数据。药明康德DMPK依托系统化的大动物口腔黏膜给药PK平台，已成功支持多个创新与改良型制剂的临床前开发，在动物操作规范化、生理干扰控制及吸收定量分析等方面积累了扎实的方法学经验。过去三年，已完成超500只犬的口腔黏膜体内PK实验，建立了多类型药物的口腔黏膜给药操作规范体系。

未来，我们将持续深化大分子黏膜递送与体内体外相关性建模等前沿方向，进一步提升口腔膜制剂临床前评价的预测准确性，以高质量数据驱动药物优化决策，助力客户加速口腔黏膜给药制剂的临床转化进程。

作者：安冬，范广源，于嘉瑞，张超，李志海，刘守桃

编辑：富罗娜·克里木

设计：张莹莹

药明康德DMPK依托中国（上海、苏州、南京和南通）和美国（新泽西）的研发中心，提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务，助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队，服务超1700家全球客户，具有超过十五年的新药申报经验，已成功支持超过2100个新药临床研究申请（IND）。

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