胃肠道pH对口服制剂在体内吸收的影响

口服给药作为一种常见且便捷的给药方式，具有较高的患者依从性。然而，口服药物的吸收是一个复杂的过程，受到多种因素的影响，包括药物的理化性质、给药剂型和胃肠道的生理环境等。

除食物可能会导致的吸收延迟、减少、增加或无影响外，口服药物的吸收还会因胃内pH值的变化而发生改变（例如多肽药物的口服生物利用度可以通过SNAC调节胃内pH值来提高），包括影响化合物在体内的溶出速率、溶解度、肠道通透性和药物的释放位置等。尤其是在大动物PK实验中，胃内pH值波动范围较大是影响实验结果均一性的重要因素。本文将介绍如何通过调控胃内pH值来优化药物吸收，并分享大动物PK实验的应对策略。

可乐调整胃内pH的案例

为了提升口服药物生物利用度或减少胃肠道刺激，在医嘱或药品说明书中常提到在餐前或餐后服药，然而比较特殊的情况下也有使用可乐送服的药物，即泊沙康唑。泊沙康唑是一种广谱三唑类抗真菌药物，常用于预防和治疗侵袭性真菌感染。泊沙康唑属于亲脂弱碱性化合

物，其口服生物利用度会受到食物和胃酸pH的影响。研究发现，相较于空腹状态下，脱脂和高脂饮食状态下服药可以分别提高药物吸收2.6倍和4倍。然而，接受泊沙康唑治疗的患者常伴有消化系统损伤，医生通常会使用胃酸抑制剂辅助治疗，这使得患者难以通过饱腹饮食来提高药物的吸收。此外，胃内pH值的异常也会导致药物吸收的不确定性，从而影响治疗效果。因此，研究人员从胃酸pH入手，寻找改善药物吸收的办法^[1]。

通过比较4种不同条件下口服泊沙康唑的效果（表1），可以看出单独使用可乐送服泊沙康唑的C_max和AUC_0-48h值更高，表明其吸收效果更好；与单独使用可乐和单独水送服相比，若联合胃酸抑制剂，则会抑制药物的吸收。

表1. 泊沙康唑血浆C_max和AUC_0-48h值(n=5) ^a[1]

a：数值以平均值±SD表示

b：1μmol/L = 700.8 ng/mL

胃肠道pH对口服药物吸收的影响

由以上数据对比可知，胃肠道pH对药物的吸收会产生直接影响。

口服药物的吸收需要药物先溶解，再穿过细胞膜被人体吸收。大多数化合物为弱酸或弱碱性，具有pH依赖性溶解的特征。例如，弱碱性化合物在酸性条件下溶解度更高，而在碱性条件下溶解度较低（图1）；弱酸性化合物则相反。

图1. 弱碱性化合物的pH溶解度曲线^[2]

此外，口服药物的吸收通常以被动扩散为主，这一过程除了与药物浓度梯度、分子大小和吸收表面积有关外，还和化合物的渗透性密切相关。通常情况下，弱酸和弱碱性化合物溶解后会以离子型和非离子型形式存在。非离子型化合物亲脂性强、透膜能力强、渗透性高；而离子型化合物带有电荷，亲水性强、透膜能力弱、渗透性低。因此，非离子型化合物的比例即离子化程度决定了化合物的透膜能力。而环境pH和化合物pKa则是决定离子化程度的关键。

pK_a（酸解离常数）可以理解为离子型和非离子型化合物浓度相等时的环境pH。例如，对于弱碱性化合物（pK_a=9），在环境pH为9时，两者的比例为1:1。当环境pH偏碱性时，非离子型化合物占优，溶解度低，但渗透性高；当环境pH偏酸性时，离子型化合物占优，溶解度高，但渗透性低（图2）。而弱酸性化合物则与弱碱性化合物相反。

健康人群空腹时，胃酸pH值一般为1-2，而肠道pH值为5-7，口服药物在胃肠道中的环境pH经历逐渐碱化的过程。虽然胃内表面积大，但胃壁较厚且药物滞留时间较短；而肠道因小肠绒毛的存在，表面积更大且肠壁较薄，药物分子更容易透过。因此，口服药物的吸收主要表现出胃内溶解、肠道吸收的特征^[4]。

图2. 药物pH-溶解扩散模型^[3]

正常情况下，弱碱性化合物在胃内的酸性环境中更易于溶解，转移至肠道后溶解度会下降；而弱酸性化合物在胃内的酸性条件下溶解度较低，转移至肠道后溶解度会增加。当胃内pH值升高时，弱碱性化合物在胃和肠道中的溶解度均会降低，从而导致体内溶出和吸收减少；而弱酸性化合物在体内的溶解和吸收则会增强。因此，在胃内pH升高的情况下，使用可乐（pH=2.5）送服泊沙康唑（弱碱性化合物），可以增加其在胃内的溶解度。此外，研究人员还发现，相较于水，可乐可以提高药物在胃内的滞留时间，进一步促进泊沙康唑的吸收。

综上所述，使用可乐送服泊沙康唑可以显著提高药物的吸收效果。因此，研究人员建议在使用该药物时，尽可能避免使用胃酸抑制剂，选择使用可乐送服^[1]。

临床前药代动力学研究中胃pH值调整策略

口服实验动物的选择

化合物的吸收虽然可以通过体外胃肠液模拟、细胞模型和离体肠道组织模型等方法进行预测，但仍然需要结合体内动物实验的研究结果。目前，还没有数据表明有一种动物能够完全模仿人类的胃肠道特征，但通过比较不同哺乳动物的胃形态（图3）及功能，我们发现犬的胃形态与人十分接近，胃排空半衰期和其他胃肠道生理参数也与人类相似（见表2）。因此，犬作为口服给药的实验动物有更明显的优势^[5]。

图3. 不同哺乳动物胃黏膜的类型和分布多样性^[5]

表2. 不同哺乳动物胃肠道参数对比^[5]

由数据对比可知，虽然猴在很多方面与人类更为接近，但实验成本较高，其口服胶囊片剂的规格也有限制。如000号胶囊规格较大，不能用于常规体型猴的口服给药；00号胶囊规格适中，但只能用于体重较大的猴，动物配合度低。而犬则没有这些限制。相比之下，猪在口服给药时动物配合度较低，连续保定和采血也更加具有挑战性；兔子的胃壁薄，无专门的功能划分且有食粪的特性，禁食情况也需额外关注，经过禁食时间测试，发现禁食24小时后，兔子胃内仍然有食糜存在。

犬胃内pH调整方法及案例

尽管犬与人类在许多方面相似，且多用于口服给药实验，但在空腹状态下，犬胃内pH波动范围较大，容易对实验结果产生影响。通过测量6只犬在10次不同实验前的胃内pH值（表3），发现空腹胃内pH平均值为5.64，最低为1.36，最高为7.63^[6]。这些数据表明，同一只犬和不同犬之间的胃内pH变化范围较大，而这种变化会影响具有pH依赖性溶解的药物的吸收。在实验中经常遇到组内数据差异大、口服利用度低等问题，特别是对于依赖pH值变化进行药物释放的剂型，如肠溶胶囊，在pH值＜5时稳定，而在pH值＞5时释放。如果犬胃内偏碱性，可能导致肠溶胶囊提前释放，从而无法获得理想数据。

表3. 空腹犬胃内pH值变化^[6]

控制犬的胃内pH水平可以通过肌肉注射五肽胃泌素和口服法莫替丁两种方法。五肽胃泌素可以刺激胃酸分泌，而法莫替丁则可以抑制胃酸分泌。

使用五肽胃泌素处理后，犬胃内pH值在20分钟内可以降至2以下，并且能够维持1小时。如果在1.5小时再次注射五肽胃泌素，则胃内pH值可以维持在2以下更长时间^[6]（图4）。

图4. 犬单次给药和初次给药后1.5小时加强剂量后的胃内pH值变化^[6]

使用法莫替丁处理后，犬胃内pH值在1小时后可以达到7，并且能够维持5小时（图5）。而静脉推注法莫替丁，胃内pH值可以在10分钟后达到7以上，并维持4小时^[6]。

图5. 犬口服法莫替丁或静脉注射法莫替丁后胃内pH值变化^[6]

为了评估pH依赖性吸收，我们进一步通过实验比较了两种不同的处理方式对药物吸收的影响。选择3只犬口服给药两种弱碱性化合物，洗脱期大于7天，分别提前肌肉注射五肽胃泌素和口服法莫替丁，其药代动力学（PK）参数比较如表4所示，对应的血浆浓度和时间曲线如图6^[6]。

通过数据可以看到，两个化合物在五肽胃泌素处理条件下的C_max和AUC值均高于法莫替丁处理，表明这两种化合物对胃内pH变化较为敏感。其中，Compound 1差异更为显著。

表4. Compound1和Compound2在五肽胃泌素和法莫替丁处理后犬体内的药动学参数^[6]

a：以中位数范围给出

b：与五肽胃泌素预处理相比，差异有统计学意义(p < 0.05)

c：与五肽胃泌素预处理相比，P = 0.07

图6. 五肽胃泌素和法莫替丁预处理对Compound 1和Compound 2血浆浓度与时间曲线的影响^[6]

在不同pH条件下，两个化合物的溶解度测试结果差异较大（图7）。在pH为1.1时，Compound 1溶解度最大为29mg/mL；在pH为7.0时，Compound 2的溶解度最大为38 mg/mL。随着环境pH值的升高，两个化合物的溶解度均降低。溶解度检测结果显示，随着pH值的升高，Compound 1溶解度降低比Compound 2更加显著，主要原因是Compound 1的pK_a更低且对犬胃内pH的变化更为敏感。基于化合物的理化性质Pk_a和溶解度数据，对于溶解度低于10ug/ml的弱碱性化合物，我们可以预测其在口服吸收中受胃酸pH变化的影响，并且可以通过五肽胃泌素预处理来改善这些化合物的口服吸收^[6]。

图7. pH对Compound 1和Compound 2溶解度的影响^[6]

结语

通过系列实验结果可以看出，胃肠道pH的变化会影响化合物在体内的溶出速率、溶解度、肠道通透性和药物的释放位置，从而影响化合物的吸收。犬作为口服给药的实验动物有着显著的优势，但其胃内pH值波动范围较大容易影响实验结果的均一性。

为了平衡胃内pH值的波动范围，可通过对空腹犬肌注五肽胃泌素，确保犬胃内pH接近人类空腹状态水平，并保证不同犬之间胃内pH水平的一致性，从而减少因胃酸变化而造成的影响。配合口服法莫替丁，可以高效完成化合物的临床前筛选，帮助研究人员发现化合物的pH依赖性特征并积极应对，减少对胃肠道pH的影响。

药明康德DMPK在犬和猴的胃肠道pH研究方面拥有丰富的实验经验，具备口服药物异常数据解读能力及完善的方法论。此外，大动物PK团队具有不同肠段的给药能力，可有效避免化合物吸收受胃内环境的影响，以更好地研究和比较不同肠段的吸收能力，助力客户完成高标准的新药研发。

作者：宁晨，夏鹏轲，李志海，张超，刘守桃

编辑：富罗娜·克里木，钱卉娟

设计：倪德伟，张莹莹

药明康德DMPK依托在中国（上海、苏州、南京和南通）和美国（新泽西）的研发中心，提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务，助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队，服务超1600家全球客户，具有超过十五年的新药申报经验，已成功支持超过1700个新药临床研究申请（IND）。

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