从1922年胰岛素首次应用于临床治疗以来，多肽药物已历经100多年的发展。多肽通常由10-40个氨基酸组成，分子质量一般小于10kDa。由于多肽分子量介于小分子与生物大分子之间，因此多肽药物兼具高选择性、高活性、低浓度和低毒副作用的特点。近年来，随着度拉糖肽、索马鲁肽和替尔泊肽等多个爆款药物的获批，多肽类药物研发成为全球最热门药物研发领域之一。截至2023年11月，全球约90款多肽药物上市，中国已上市多肽药物约有40余款，主要涉及GLP-1/1R、Insulin、HER2等多靶点，其中最热门的靶点莫过于GLP-1/1R。
针对多肽药物的药代动力学研究，药性评价部已整理发布专题文章：
本文将围绕2023年工业界发布的多肽药物ADME研究的行业白皮书《Metabolism and Excretion of Therapeutic Peptides: Current Industry Practices, Perspectives, and Recommendations》[1]来介绍多肽药物体内ADME的研究现状和研究策略，并且分享放射性标记技术在多肽药代动力学研究应用中的关键考量。
一、多肽药物放射性ADME研究现状
根据结构差异，多肽药物可分为三个类型：(a) 仅由天然氨基酸组成的线性肽（TPepA）；(b) 含有非天然氨基酸和/或具有亲脂性侧链的有机连接物的线性肽（TPepB）；(c) 环肽（TPepC）。
白皮书总结了2011年至2022年FDA批准的31款多肽药物。我们在已报道数据基础上总结2023年FDA新增批准的6款多肽药物，分别为Trofinetide（曲芬尼肽）、Rezafungin（瑞扎芬净）、Paxlovid（帕罗韦德）、Flotufolastat F 18、Motixafortide（莫替沙福肽）和Zilucoplan，补充在图1中。这37款多肽药物包括TPepA天然氨基酸线性肽8个，TPepB非天然氨基酸线性肽19个，TPepC环肽10个。
图1. 2011年至2023年FDA批准的多肽药物汇总
2011年至2023年FDA批准的37款多肽药物体外代谢研究总结见表1（代谢和排泄研究汇总详见文末附表A），三个类型多肽药物均在多种生物基质中进行了体外代谢研究，肝相关基质最常被用于研究含有非天然氨基酸和有机连接基团的TPepB和TPepC。其中部分药物如Difelikefalin（地非法林）、Odevixibat（奥维昔巴特）等采用14C和/或3H放射性标记进行了体外多种生物基质的研究。
种属 | 小鼠 | 大鼠 | 兔 | 犬 | 猴 | 人 |
体外代谢研究基质 | ||||||
肝匀浆/肝S9/肝微粒体/肝细胞/肝胞浆 | TPepA(1) | TPepA(1) | NS | TPepA(1) | NS | TPepA(1) |
TPepB(5) | TPepB(14) | TPepB(1) | TPepB(10) | TPepB(7) | TPepB(15) | |
TPepC(3) | TPepC(6) | TPepC(3) | TPepC(5) | TPepC(5) | TPepC(8) | |
肾匀浆/肾S9/肾微粒体 | NS | TPepB(4) | NS | NS | TPepB(2) | TPepB(4) |
TPepC(1) | NS | TPepC(1) | ||||
肠S9/肠道内容物/肠液/肠微粒体 | TPepA(1) | TPepA(2) | NS | NS | NS | TPepA(2) |
NS | TPepB(1) | TPepB(1) | TPepB(1) | |||
皮肤微粒体/皮肤 S9/皮肤细胞 | NS | NS | NS | NS | NS | TPepB(2) |
全血/血清/血浆 | TPepA(1) | TPepA(1) | NS | TPepA(1) | NS | TPepA(1) |
NS | TPepB(7) | TPepB(3) | TPepB(2) | TPepB(8) | ||
NS | TPepC(1) | TPepC(1) | NS | TPepC(2) |
表1. 2011年至2023年FDA批准的多肽药物体外代谢研究总结
注：NS，提交的公开文件中未提及任何相关研究；
括号()中数字表示FDA批准的37个多肽药物中开展该基质类型体外代谢研究的数目。
在这37款药物中，73%的药物（主要为TPepB和TPepC）通过放射性标记进行了动物或/和人体内ADME研究，总结见表2 (代谢和排泄研究汇总详见附表A）。获批的多肽药物中，9款药物（博赛泼维、特拉匹韦、奥比他韦、帕利瑞韦、格佐匹韦、伏沙匹韦、地非法林、奥维昔巴特和曲芬尼肽）的结构与小分子相似（分子量小于1000），含有非天然氨基酸，均进行了人体放射性标记ADME研究，阐明多肽药物在人体内代谢及消除规律。
种属 | 小鼠 | 大鼠 | 兔 | 犬 | 猴 | 人 |
放射性核素 | ||||||
14C | NS | TPepA(1) | NS | NS | NS | NS |
TPepB(1) | TPepB(9) | TPepB(1) | TPepB(3) | TPepB(9) | ||
TPepC(1) | TPepC(4) | TPepC(4) | TPepC(2) | TPepC(4) | ||
3H | TPepB(1) | TPepB(3) | NS | TPepB(1) | TPepB(1) | TPepB(1) |
3H/14C | NS | TPepA(1) | NS | NS | NS | NS |
TPepC(1) | TPepC(3) | TPepC(2) | TPepC(2) | TPepC(2) | ||
125I | NS | TPepB(1) | NS | NS | NS | NS |
18F | NS | NS | NS | NS | NS | TPepB(1) |
表2. 2011年至2023年FDA批准的多肽药物放射性标记体内代谢和排泄研究总结
注：NS，提交的公开文件中未提及任何相关研究；
括号()中数字表示FDA批准的37个多肽药物中开展体内放射性标记研究的数目。
二、多肽药物体内ADME研究的行业建议
目前还没有针对多肽药物代谢和排泄研究的监管指南，综合行业现状和监管机构要求，白皮书提供了是否需要进行放射性标记ADME实验以支持多肽药物上市研究的决策树（图2）。
对于仅含天然氨基酸的肽，无需进行体外代谢产物鉴定和体内代谢/排泄研究，遵循ICH-S6(R1)[2]以进行监管备案。但是当需要代谢信息帮助理解PK/PD的关系时需要进行该研究。
对于含非天然氨基酸和/或有机连接基团的肽（TPepB和TPepC），有以下三种情况需要考虑：
如果该多肽药物含有已上市的非天然氨基酸或有机连接基团，且在人体中显示安全，则可能没有必要进行放射性标记的ADME研究。但仍需进行代谢研究，以评价主要循环和潜在活性代谢物。
如果多肽药物含有新型非天然氨基酸和/或被嵌入任何尚未上市药物的新的有机连接基团，一般建议对新的基团进行放射性标记以开展多肽药物的ADME研究，从而表征其代谢和消除途径。值得注意的是，如果包含多个(≥3)新型非天然氨基酸和/或有机连接基团，无需对所有这些新的基团进行标记。
若提供足够的体外和/或体内ADME数据或文献来证明特定非天然氨基酸或有机连接基团的安全性，则可以进行放射性标记代谢和排泄研究。
图2. 多肽药物ADME研究行业建议
三、放射性核素在多肽药物体内ADME研究中的使用情况和标记位点考量
放射性示踪标记是一种广泛应用于研究小分子以及多肽、寡核苷酸和ADC等药物体内ADME特性的技术。与小分子类似，多肽药物通常用14C、3H[3-6]标记，其它放射性核素，比如18F或125I标记也有少量应用。在2011年至2023年期间获得FDA批准的37款多肽药物中，17款药物应用14C标记进行体内ADME研究，4款药物应用3H标记，另有4款药物研发早期应用3H标记，后期应用14C标记化合物，1款药物为125I标记，1款药物（诊断药物）为18F标记，其它药物为仅含天然氨基酸的线性肽（TPepA）或者有足够的安全性支持数据，未进行放射性标记的ADME研究。
14C标记与其他放射性同位素相比更具优势[7] ：如采用3H标记，可能由于氢-氚交换导致3H从分子中丢失[8]，从而影响ADME研究的准确性；如采用125I标记，125I标记可能会改变分子的结构和组成及ADME性质（特别是小肽）。
尽管14C是一种常用的放射性同位素，但与3H标记相比，它也具有一定的局限性。例如，14C的比活度远低于3H标记[7] ，这会使低剂量药物的放射性检测变得困难。通过在同一分子中引入多个14C原子可以提高比活度，而对于分子量较大的多肽在低剂量给药时，14C标记样品的放射性检测分析仍然存在挑战，可采用加速器质谱法（AMS）分析低放射性浓度的14C样品[9] 。
与此同时，选择放射性标记的位置也至关重要，引入放射性标记位置，应能够示踪重要生物转化途径或循环代谢产物。在放射性标记ADME研究之前，多肽药物在体外和体内非放射性标记定性代谢特征有助于确定最合适的标记位点[10]。
如放射性标记在天然氨基酸上，天然氨基酸释放后可能重新整合到试验种属的蛋白质中[11]，因此开展体内实验存在伦理问题，并且可能影响排泄物中放射性的总回收率。根据经验，外源性基团如新型非天然氨基酸和具有亲脂性侧链的有机连接物是多肽中优于天然氨基酸的首选标记位点。在需要跟踪多肽药物多个部分的情况下，可以尝试在两个或多个不同位置进行放射性标记。
四、放射性示踪技术在多肽药物体内ADME研究中的案例分析
![[3H]-索马鲁肽结构](https://wuxiapptec-dmpkcatalog-prod.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com//upload/image/20241015/485848066108537.png)
图3. [3H]-索马鲁肽结构
索马鲁肽是诺和诺德开发的一种GLP-1受体激动剂，用于治疗2型糖尿病。其分子量为4113.6，使用放射性核素3H标记位于索马鲁肽侧链十八烷二酸基团酰胺键中羰基的α,β位（共2个标记位点），如图3[12]所示。研究者分别开展了3H索马鲁肽在大鼠、猴和人体内放射性ADME研究，采用液体闪烁计数仪（LSC）测定总放射性强度。结果显示，大鼠总放射性回收率为94%，远高于人的75%和猴的58%，详见表3[12]。其中大鼠尸体总放射性强度占比为22%，是其总回收率高于人和猴的主要原因。人和猴总放射性回收率偏低，推测可能是由于3H索马鲁肽在体内发生氢-氚交换而从分子中丢失导致，也可能是3H索马鲁肽水解生成3H十八烷二酸进入体内循环所致。为提高多肽类药物人体物质平衡总放射性回收率，降低氢-氚交换的影响，推荐采用14C标记化合物开展多肽药物ADME研究，但仍需要综合考虑多肽药物的给药剂量，分子量和14C标记的放射性比活度。
种属 | 人 (% of Dose [%CV]) n=7 | 大鼠 (% of Dose [%CV]) n=3 | 猴 (% of Dose [%CV]) n=3 |
给药量 | 0.5 mg | 0.3 mg/kg | 0.03 mg/kg |
16.7 MBq | 10 MBq/kg | 14 MBq/kg | |
采集时间 | 0–64 days | 0–1 week | 0–2 weeks |
性别 | M | M | M |
尿 | 53.0 (8.2) | 35.6 (27.7) | 30.3 (25.3) |
粪 | 18.6 (19.9) | 32.6 (9.7) | 20.7 (3.0） |
呼气 | 3.2 (9.0) | ＜0.2 | NA |
动物尸体 | NA | 22.4 (27.0) | NA |
笼具垫料 | NA | 3.7 (22.2) | 7.2 (28.4) |
总排泄量 | 75.1 (5.2) | 72.1 (8.8) | 58.2 (10.2) |
总回收率 | 75.1 | 94.5(0.5) | 58.2 |
表3. 单次皮下给药[3H]-索马鲁肽后的放射性排泄总结[12]
结语
放射性标记技术为多肽药物体内ADME研究提供一种有力工具，在应用中需要根据具体情况选择合适的同位素和标记位置，以确保研究结果的准确性和可靠性。药明康德药性评价部（DMPK）拥有放射性标记物合成、物质平衡、组织分布、代谢物谱和代谢产物鉴定等技术平台，且拥有超十年放射性项目研究经验及数百次放射性受试物的NMPA和FDA申报经验，助力全球客户快速推进多肽药物研发流程。
附表A. 2011年至2023年FDA批准的多肽药物代谢和排泄研究汇总表
英文名 | 分子量 | 肽类别 | 体外代谢研究基质 | 体内代谢和排泄研究 | 作用机理/适应症 |
Boceprevir | 519.7 | TPepB | 小鼠、大鼠、猴和人肝S9；人肝微粒体、肝胞浆、肝线粒体组分和血浆 | 大鼠和人14C-ADME研究 | 一种丙肝病毒(HCV)NS3/4A蛋白酶抑制剂 |
Icatibant | 1304.5 | TPepB | 犬肝微粒体和 肝S9；人肝微粒体、肝S9和肝细胞 | 小鼠、大鼠和犬3H-ADME研究 | 一种强力的选择性的缓激肽B2受体及拮抗剂 |
Telaprevir | 679.9 | TPepB | 大鼠、犬、猴和人肝微粒体和肝S9；人肝细胞、皮肤微粒体和皮肤 S9 | 人14C-ADME研究 | 一种丙型肝炎病毒(HCV) NS3/4A蛋白酶抑制剂 |
Carfilzomib | 719.9 | TPepB | 大鼠和人肝细胞、血浆和全血；人肝微粒体 | 大鼠3H-ADME研究 | 一种蛋白酶抑制剂，用于复发难治性多发性骨髓瘤治疗 |
Linaclotide | 1526.7 | TPepA | 啮齿类动物和人类肠道内容物；人肠液和微粒体 | 大鼠排泄（非放射性标记）研究 | 一种鸟苷酸环化酶C(GC-C)激动剂 |
Pasireotide | 1047.2 | TPepC | 大鼠和人肝微粒体、肝细胞和肾微粒体；猴肝微粒体 | 大鼠、猴和人14C-ADME研究 | 一种生长抑素类似物，属于生长素抑制剂的第二代类似物 |
Sinapultide | 2469.5 | TPepA | NS | NS | 一种能够模拟人类表面活性剂蛋白 B (SP-B)功能的肽 |
Teduglutide | 3752.1 | TPepA | NS | NS | 一种GLP-2类似物，用于治疗短肠综合征（SBS） |
Dalbavancin | 1816.7 | TPepC | 大鼠和犬肝微粒体、肝细胞和血浆；人肝微粒体和肝细胞 | 大鼠、新西兰兔和犬3H/14C-ADME 研究；人（非放射性标记）ADME研究 | 用于治疗包括MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）等革兰氏阳性细菌感染引起的急性细菌性皮肤或皮肤结构感染（ABSSSI） |
Ombitasvir | 894.1 | TPepB | 大鼠、犬、猴和人肝微粒体和肝细胞；重组酶 | 小鼠、大鼠、犬和人14C-ADME研究 | 治疗慢性丙型肝炎病毒 (HCV)基因型1感染患者，常组合用药 |
Oritavancin | 1793.1 | TPepC | 猴和人肝微粒体 | 小鼠、大鼠和犬14C-ADME研究；尿液和粪便中的人排泄（非放射性标记）研究 | 一种脂糖肽类抗菌药物，用于治疗某些敏感细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI） |
Paritaprevir | 765.9 | TPepC | 大鼠、犬、猴和人肝微粒体和肝细胞 | 犬和人14C-ADME研究 | 治疗慢性丙型肝炎病毒 (HCV)基因型1感染患者，常组合用药 |
Grazoprevir | 766.9 | TPepC | 小鼠肝微粒体；大鼠、兔、犬和人肝微粒体及肝细胞 | 大鼠、兔、犬和人3H-或14C-ADME研究 | 一种NS3/4A蛋白酶抑制剂，是一种口服丙肝药物，常联合用药 |
Lixisenatide | 4858.6 | TPepA | 小鼠、大鼠、犬和人肝S9和血浆 | 大鼠3H/14C-ADME研究；乳汁排泄（放射性标记）研究 | 一种GLP-1受体激动剂，用于成年 2 型糖尿病患者 |
Abaloparatide | 3960.7 | TPepB | 大鼠和人肾和肝匀浆；糜蛋白酶和组织蛋白酶B | 大鼠125I-ADME研究 | 一种甲状旁腺激素相关肽[PTHrP(1-34)]类似物，用于有骨质疏松症绝经后妇女的治疗 |
Angiotensin II | 1046.2 | TPepA | NS | NS | 一种血管收缩剂，是肾素/血管紧张素系统的主要生物活性肽 |
Etelcalcetide | 1048.3 | TPepB | 大鼠和人肝微粒体、肝S9、肝胞浆，肝细胞、肾S9和全血；犬肝微粒体、肝S9和肝胞浆 | 大鼠和人14C-ADME研究 | 一种拟钙剂，用于血液透析成年患者继发性甲状旁腺功能亢进的治疗 |
Macimorelin | 474.6 | TPepB | 小鼠肝微粒体；大鼠和犬肝微粒体和血浆；人肝微粒体、肝S9和血浆 | NS | 一种口服生长素释放肽激动剂 |
Plecanatide | 1681.9 | TPepA | 大鼠和人肠液 | 大鼠14C-ADME研究 | 一种口服用药的鸟苷酸环化酶C（GC-C）受体激动剂 |
Semaglutide | 4113.6 | TPepB | 小鼠肝细胞；大鼠、猴和人肝细胞和血浆 | 大鼠、猴和人3H-ADME研究 | 一种GLP-1受体激动剂，用于2 型糖尿病成人患者的血糖控制 |
Voxilaprevir | 868.9 | TPepC | NS | 大鼠、犬和人14C-ADME研究 | 一种非共价、可逆的HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂 |
Afamelanotide | 1646.8 | TPepB | NS | NS | 一种黑色素1受体(MC1-R)激动剂，治疗红细胞生成性卟啉病（孤儿药） |
Bremelanotide | 1025.2 | TPepC | 大鼠、犬和猴 肝S9；小鼠、大鼠、兔和犬肝细胞；人肝微粒体、肝S9、肝细胞和血浆 | 猴和人14C-ADME研究 | 一种黑皮质素受体-4(MC4R)激动药，治疗绝经前妇女获得性广泛性性欲减退 |
Setmelanotide | 1117.3 | TPepB | 大鼠、猴和人肝微粒体、肝细胞和肾微粒体；人皮肤成纤维细胞系 (Hs68) | 大鼠14C-ADME研究；人排泄（非放射性标记）尿液研究 | 一种黑皮质素受体-4(MC4R)激动药，针对MC4R通路损伤的慢性体重管理 |
Dasiglucagon | 3381.6 | TPepB | 小鼠、大鼠、兔、犬和人肝细胞；大鼠、犬和人血清和血浆 | 大鼠和犬血浆代谢（非放射性标记）研究 | 用于治疗6岁及以上儿童和成人糖尿病患者的严重低血糖症的胰高血糖素类似物 |
Difelikefalin | 679.8 | TPepB | 大鼠、犬、猴和人肝细胞（非放射性标记）；大鼠、猴和人全血、肝细胞、肠S9和肾S9（3H-放射性标记）；大鼠、猴和人肝细胞（14C放射性标记） | 猴、大鼠14C-排泄研究；大鼠乳汁排泄研究（非放射性标记）；在健康志愿者和血液透析患者中的14C-ADME | 一种K链阿片受体激动剂，治疗成人慢性肾病相关的中度至重度瘙痒 |
Odevixibat | 740.9 | TPepB | 小鼠、大鼠、犬和人肝细胞（非放射性标记和14C放射性标记） | 大鼠14C-排泄研究和乳汁排泄研究（非放射性标记）；人14C-放射性标记ADME | 一种回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂，治疗3个月及以上进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)患者的瘙痒 |
Voclosporin | 1214.6 | TPepC | 小鼠、大鼠、兔、犬、猴和人肝微粒体 | 大鼠、犬、猴和人全血代谢（非放射性标记）研究；小鼠、大鼠和人3H/14C-ADME研究 | 用于治疗成人活动性狼疮肾炎 |
Vosoritide | 4102.8 | TPepA | 脑啡肽酶 | NS | 用于治疗从2岁开始到生长板闭合的软骨发育不全的儿童患者 |
Terlipressin | 1227.4 | TPepA | NS，参考文献已报道资料 | NS | 用于改善肾功能快速下降的成人肝肾综合征患者的肾功能 |
Tirzepatide | 4813.5 | TPepB | NS | 大鼠、猴和人14C-ADME研究 | GIP和GLP-1 受体激动剂，控制成人2型糖尿病 |
Trofinetide | 315.3 | TPepB | 大鼠、犬和人全血、血浆；大鼠、犬和人肝微粒体；重组人细胞色素P450同工酶 | 大鼠、人14C-ADME研究 | 被批准用于治疗雷特综合征的药物（孤儿药） |
Rezafungin | 1226.4 | TPepB | 大鼠、猴和人肝微粒体；大鼠、犬、猴和人肝细胞 | 大鼠、猴和人14C-ADME研究 | 治疗成人念珠菌血症和侵袭性念珠菌病（孤儿药） |
Paxlovid | 499.5/720.9 | TPepB | 大鼠、猴、人肝微粒体和肝细胞； | 人（非放射性标记）ADME研究，19F NMR ADME研究 | 用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者 |
(Nirmatrelvir/Ritonavir) | |||||
Flotufolastat F 18 | 1470.6 | TPepB | NS | 人18F-ADME研究 | 放射性靶向造影剂，用于前列腺癌男性PSMA阳性病变的PET成像 |
Motixafortide | 2159.5 | TPepC | 人全血；人肝微粒体 | 犬、人（非放射性标记）ADME研究；大鼠和犬14C-ADME 研究 | 趋化因子受体CXCR4拮抗剂，联合用药，动员造血干细胞至外周血 |
Zilucoplan | 3562.2 | TPepC | NS | 人（非放射性标记）ADME研究 | 全身性重症肌无力（gMG）靶向C5补体抑制剂 |
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作者：薛佳，李鹏，郭莲，曹卫群，张玲玲
编辑：钱卉娟
设计：倪德伟，张莹莹
参考
[1] He M M, Zhu S X, Cannon J R, et al. Metabolism and excretion of therapeutic peptides: current industry practices, perspectives, and recommendations[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2023, 51(11): 1436-1450.
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