COPD吸入性给药药物药代动力学特征解析

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为常见慢性疾病如肺心病和呼吸衰竭，且随着年龄增加而发病率增加。COPD是气流受限不完全可逆的慢性疾病，且呈现进程性发展，影响全球大约3.84亿人口^[1]。WHO在2019年的统计数据中显示约有323万人死于COPD，占全球死亡人数约6%，成为全球第三大死亡原因^[2]。

COPD的致病因素为吸烟、空气污染、厨房烟雾、气道高反应性疾病以及遗传因素等。COPD疾病机理一般认为与氧化应激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、免疫机制、细胞衰老和细胞修复机制、细胞坏死和细胞自噬等方面相关^[3]。

COPD的诊断以及治疗主要参考GOLD（慢性阻塞性肺病全球倡议组织）指南，通过气流受限严重程度（FEV1值）、患者症状的性质和严重程度（MRT以及CAT问卷），将COPD患者归类A、B、C、D四类（图2）^[4]。COPD稳定期常用药物为支气管扩张剂和抗炎类药物。支气管扩张剂主要有β2受体激动剂、抗胆碱能制剂、甲基黄嘌呤类药物等；而抗炎类药物主要有糖皮质激素、PDE4抑制剂、抗生素、粘液溶解剂和抗氧化剂等。

图1. GOLD指南对COPD的诊断过程^[4]

一、COPD稳定期治疗药物的现状概述

已批准的COPD稳定期的维持治疗药物有9类，分别为短效β2受体激动剂（SABA）、长效β2受体激动剂（LABA）、短效抗胆碱能制剂（SAMA）、长效抗胆碱能制剂（LAMA）、短效β2受体激动剂联合短效抗胆碱能复合制剂（SABA+SAMA）、长效β2受体激动剂联合长效抗胆碱能复合制剂（LABA+LAMA）、长效β2受体激动剂联合糖皮质激素复合制剂（LABA+ICS）、三联制剂（LABA+LAMA+ICS）以及PDE-4抑制剂。近年来，COPD的批准药物如图3所示，近20年以来，只有罗氟司特一种新靶点（PDE-4）COPD药物被批准^[5]。

图2. 慢性阻塞性肺疾病(COPD)药物批准时间表^[5]

根据GOLD指南，对于处于稳定期、症状较轻的患者，即GOLD A级或B级患者，可给予长效抗胆碱能制剂（LAMA）或长效β2受体激动剂(LABA)。对于中重度患者，可使用长效抗胆碱能制剂联合长效β2受体激动剂（LABA+LAMA）治疗，相比单药治疗，二联制剂（LABA+LAMA）可显著改善患者转归，减少COPD急性加重。对于中度到极重度COPD患者，可使用三联制剂（LABA+LAMA+ICS）。

噻托溴铵是第一个批准上市的长效抗胆碱能药物，至今仍作为一线治疗COPD的药物发挥着重要的作用，和盐酸奥美特罗的二联药物有着更为显著的疗效。本文将引用支气管扩张剂噻托溴铵(Tiotropium)以及联用药物盐酸奥达特罗的相关数据，借以说明支气管扩张剂吸入性给药药物的药代动力学特征。

二、噻托溴铵介绍及其特点

根据GOLD指南，噻托溴铵是一种长效支气管扩张剂，当需要维持治疗时，应在疾病严重程度早期引入(GOLD II期)，并可以在COPD严重程度的所有后续阶段(GOLD III期和IV期)持续使用。噻托溴铵是一种长效抗胆碱能药物，通过抑制乙酰胆碱与M3毒蕈碱受体的结合，从而抑制平滑肌细胞收缩^[6]。我们将以噻托溴铵的药代动力学数据，讨论吸入性COPD药物的特征。

噻托溴铵的结构特征使其在COPD治疗中效果显著。噻托溴铵是一种季铵盐化合物(图4)。两个噻吩环增大了噻托溴铵与毒蕈碱受体的亲和力，并控制解离半衰期，与M3受体较高的亲和力以及较长的解离半衰期使得噻托溴铵成为一种长效抗胆碱能药物。噻托溴铵像它的前身异丙托溴铵一样，也有一个季铵基团，这部分限制了胃肠吸收，并阻止了血脑屏障的穿越，这些性质降低了全身抗胆碱能副作用和中枢神经毒性作用的风险^[7]。

图3. 噻托溴铵的结构

三、噻托溴铵的药代动力学特征

Absorption 吸收

吸入给药装置：吸入是噻托溴铵重要的输送途径，可直接将药物输送到预期作用的支气管和肺部。噻托溴铵可使用气雾剂装置吸入给药。

噻托溴铵无论是在动物种属还是人体中，均表现为低口服生物利用度和高肺部沉积。噻托溴铵在健康人体内的绝对生物利用度仅为口服剂量的2 - 3%，小鼠、大鼠、兔子和犬的口服生物利用度分别为0.02%、0.5%、<0.1%和6.3%，表明胃肠道吸收不佳^[8]。当吸入噻托溴铵后，健康人体的绝对生物利用度为吸入剂量的19.5%。吸入噻托溴铵剂量的80%被吞咽进入胃肠道，另外17%的吸入性剂量到达肺部（图5）。考虑到几乎所有到达肺部的剂量都是生物可利用的，而总给药剂量的全身生物利用度较低，这在药理学上反映为相对较少的全身效应。

图4. 吸入噻托溴铵后的吸收过程

血药浓度：噻托溴铵在吸入给药后，会快速吸收并起效，因此能快速有效治疗COPD的气道阻塞症状。吸入后，少量的噻托溴铵进入体循环，进行分布和代谢。吸入后5分钟内可观察到最大噻托溴铵血药浓度（图6），COPD患者连续服用若干剂量的噻托溴铵至稳态时最大血浆浓度为15 - 19 pg/mL。连续每日一次给药后，药代动力学达到稳态需要2 - 3周。根据最大血浆浓度(C_max)、AUC_{0 - t}和尿排泄数据，多次给药至稳定状态可导致2 - 3倍积累，继续使用噻托溴铵不会导致进一步蓄积^[7]。

图5. 连续14天吸入给药后的血浆浓度^[7]

Distribution 分布

噻托溴铵在人体中的分布体积(V_ss)为32 L/kg，动物中约为26 L/kg，表明该药物具有广泛的组织结合，且几乎没有中枢神经系统分布。72%的噻托溴铵与人血浆蛋白结合，动物种属的血浆蛋白结合率为15.5%-21.7%，比人低三倍左右。中高程度的血浆蛋白结合，降低了系统循环中游离药浓度，从而降低全身不良反应的可能性。

Metabolism 代谢

体外研究表明，代谢的第一步是在不需要酯酶的情况下将酯键水解，得到的两个化合物是N-甲基莨菪碱和二噻烯基乙醇酸，这两个代谢产物在药理学上都是惰性的，不能提高噻托溴铵的药效或改变其安全性或耐受性。继续通过CYP2D6和CYP3A4酶促生成N-甲基莨菪碱氧化代谢物，噻吩环氧化后和谷胱甘肽结合。

Excretion 清除

进入到体循环的药物需要快速清除或排泄，进而减少药物在体内驻留的风险。静脉给药后，74%的剂量通过尿液以原药形式被清除。干粉吸入后，14%的剂量随尿液排出，剩余的剂量不被肠道吸收，通过粪便排出。在健康男性受试者静脉滴注后，噻托溴铵的总清除率为880 mL/min，肾脏清除率为669 mL/min。噻托溴铵吸入给药的终末消除半衰期为5 ~ 6天。

Drug-drug interaction 药物相互作用

噻托溴铵与其他药物的相互作用风险很小，对细胞色素P450酶1A1、1A2、2B1、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4无抑制作用，且极低的体内暴露量进一步减小了药物相互作用风险。

四、药物联用：噻托溴铵（LAMA)/盐酸奥达特罗（LABA)

盐酸奥达特罗是长效β2受体激动剂，和噻托溴铵的二联药物2015年FDA获批^{[9] [10]}。噻托溴铵和盐酸奥达特罗分别作用于气道平滑肌上的毒蕈碱受体M3和β2受体，从两个靶点起到支气管扩张作用（图7）。

图6. 噻托溴铵（LAMA）和盐酸奥达特罗（LABA）的作用机制

盐酸奥达特罗和噻托溴铵的药代动力学性质有很多共同点，都具有口服吸收差、起效快、全身暴露量小、无中枢神经系统分布、清除快等特点。噻托溴铵和盐酸奥达特罗联合吸入给药时，各成分的药动学参数与各活性物质单独给药时相似。

表1. 噻托溴铵和盐酸奥达特罗的人体药代动力学数据总结

*吸入给药

盐酸奥达特罗和噻托溴铵的二联药物治疗效果比单药使用更为显著（图8）。

图7. 噻托溴铵和盐酸奥达特罗联用及单独使用的药效对比^[11]

结语

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者全球分布广泛，治疗COPD的吸入性给药药物的研发市场具有广阔前景。本文以噻托溴铵吸入给药制剂以及噻托溴铵/盐酸奥达特罗二联吸入给药制剂为例，总结了吸入性COPD药物的药代动力学特征，1）强效，满足吸入给药的小剂量；2）低胃肠道吸收，降低全身暴露引起的毒性风险；3）难穿过血脑屏障，减小对中枢神经的影响；4）血液循环系统清除快，减小非靶向组织和器官的药物暴露。未来我们还将进一步介绍临床前吸入性给药研究设计和平台业务能力，以及探讨COPD药物临床前药代动力学研发策略。

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作者：李倩，侯丽娟，高立佳，金晶

编辑：方健，钱卉娟

设计：倪德伟