眼科药物临床前药代动力学研究解析

眼部疾病和视力损伤十分普遍，且患者数量庞大。根据世界卫生组织 (World Health Organization, WHO) 《世界视力报告》统计：全球至少有22亿人患有视力损伤，其中至少10亿人视力受损本可以预防或尚有治愈的可能。常见的眼科疾病有屈光不正、白内障、老年性黄斑变性（Age-related macular degeneration, AMD）、青光眼、糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy, DR）、角膜混浊、沙眼、干眼症及结膜炎等，表1列出了常见眼科疾病的诱因、临床表现和治疗方法，其中未经矫正的屈光不正（例如近视或远视）、白内障、AMD是导致中度至重度视力损伤或盲症的主要病因，严重影响患者的生活质量。

本文将从眼的生理结构、眼科药物的给药途径、给药屏障和临床前研究策略等方面进行介绍，带领各位读者了解眼科的药代动力学研究。

表1.常见眼科疾病状况

一、眼的生理结构

眼球由眼球壁和眼内容物两大部分组成，眼球壁分三层，从外到内依次是外膜，中膜和内膜：外膜是由角膜和巩膜组成的纤维膜；中膜是由虹膜、睫状体、脉络膜构成的葡萄膜，又称血管膜、色素膜；内膜为视网膜。

从解剖结构上，以晶状体为界，将眼球分为眼前段和眼后段，如图1所示，晶状体及晶状体之前的眼结构被称为眼前段，约占眼球的1/3，由结膜、角膜、虹膜、睫状体、晶状体和房水组成，在眼表面疾病和治疗研究中发挥重要作用；晶状体之后的眼结构为眼后段，约占眼球的2/3，由巩膜、脉络膜、视网膜、玻璃体和视神经组成，对于眼后段疾病，常采用玻璃体注射等给药方式，有助于药物扩散至病变部位发挥药效。药物开发过程中明确眼前段和眼后段，对于眼科药物的分布和递送研究具有极其重要的作用。

图1.眼解剖图与给药途径 ^[1]

黑色箭头表示眼的不同组织结构，绿色箭头表示给药途径。

1) Anterior segment眼前段

组织结构：Cornea角膜，Conjubctiva结膜，Aqueous humor房水，Puil瞳孔，Iris虹膜，Ciliary body睫状体，Lens晶状体

给药途径：Subconjunctival结膜下给药，Topical眼表局部给药

2) Posterior segment眼后段

组织结构：Sclera巩膜，Vitreous chamber玻璃体腔，Retina视网膜，Choroid脉络膜，Inferior rectus muscle下直肌，Superior rectus muscle上直肌， Optic nerve视神经，Macula黄斑

给药途径：Sub-tenon球筋膜给药，Peribulbar眼周给药，Retrobulbar眼球后给药，Intravitreal玻璃体给药

二、眼科药物给药途径

眼科药物给药途径有系统给药途径和眼睛局部给药途径两大类。系统给药主要是通过口服、静脉注射或者肌肉注射等方式给药后，药物到达眼部发挥药效，但是受限于血-眼屏障等因素，系统给药途径中药物到达眼局部的药量有限，常难以发挥药效。因此，对于眼科药物，临床上主要采用眼部给药方式。

眼局部给药途径主要分为三类：眼表面局部给药，比如滴眼液、眼膏、眼凝胶等；眼内给药，比如玻璃体注射、前房注射、玻璃体植入给药等；眼周给药，比如结膜下、球后、球周、球筋膜下给药等。用于治疗眼前段疾病的药物常采用眼表面局部给药途径，治疗眼后段疾病的药物常采用眼内或眼周给药途径。

01 对于眼表面局部给药的药物，由于眨眼等生理反应，大部分药物会通过鼻泪管或面颊随泪液排出，一般仅有5%-10%的药物能通过角膜屏障^[2]。透过角膜进入房水后的药物可很快分布到虹膜和睫状体中，但难以再进入眼后段组织。此外，眼睑处血管较丰富，药物可能入血，基于这个原因，我们建议在早期药物筛选阶段除眼部组织外，同时也进行血样采集以考察药物入血情况，为后期研究提供支持。

02 对于玻璃体注射给药的药物，药物可同时扩散到眼前段组织和视网膜，需要注意的是因视网膜色素上皮细胞的紧密连接，药物分布到脉络膜的速度较慢。

03 对于眼周给药的药物，药物可穿过巩膜进入视网膜和玻璃体，常用于靶点分布于眼后段的药物。

表2汇总了眼表局部给药、眼内或植入给药和眼周给药后药物的吸收、分布和代谢。

表2. 眼科药物给药途径与PK

三、眼科药物递送屏障

眼科药物递送研究中最具有挑战性的任务是克服静态和动态的生理屏障，将药物有效地递送到目标眼组织。这些屏障可以根据其解剖位置和功能特性进行分类，一般来说，可分为眼前段屏障和眼后段屏障^[5]。眼前段屏障包括角膜、结膜、血-房水屏障、外排转运体等静态屏障，以及泪液引流、结膜淋巴液和血液、房水等动态屏障^[6]。眼后段屏障包括巩膜、Bruch氏膜（脉络膜的最内层）、血-视网膜屏障、外排转运体等静态屏障，以及动态屏障脉络膜血液和淋巴循环^[7]。

图2. 眼生理屏障

四、临床前药代动力学研究策略

动物种属选择

研究表明，兔、猴与人具有相似的眼解剖结构，是最常用的眼科动物种属^[8,9]；考虑到研究成本和实验操作，小分子药物常采用兔开展临床前药代动力学研究，大分子药物常选择药效相关种属开展临床前研究。

眼色素层对于药物在眼组织的分布具有重要影响。眼色素层也被称为葡萄膜，由彼此连续的三个部分组成，分别是前部的虹膜，中部的睫状体和后部的脉络膜。色素上皮细胞中含有黑色素，会影响眼科药物分布和释放，药物可与黑色素结合导致释放缓慢或蓄积，影响药效或毒性评估^[10]；但白化实验动物（例如CD-1小鼠，SD大鼠，新西兰大白兔）的葡萄膜缺乏黑色素，因此在临床前考察中要根据药物性质选择合适的动物模型进行眼科药物研究。

此外，还需要关注各动物种属眼解剖结构的特异性，比如只有人和非人灵长类动物具有发育良好的黄斑结构，因此对于黄斑变性类疾病的药效学研究，猴是最佳实验动物^[9]。

总的来说，没有任何一种动物模型能够完全模拟药物在人体中的作用，因此推荐采用多种动物模型组合来进行临床前研究，以尽可能全面地对药物性质进行评估。

药代动力学模型

受泪液、角膜、血-视网膜屏障、血-房水屏障等屏障的影响，药物在眼部各个组织的分布和消除不同。我们可以将眼睛的不同组织部分看成一个个由屏障隔开独立的房室，应用经典的房室模型对药物在眼部的药代动力行为进行研究。

以滴眼药物举例，滴眼后，将泪液作为一房室模型研究，研究药物在泪液中的动力学行为。如果有部分药物通过角膜屏障进入机体，则一房室模型不再适合，此时较为合理的是将泪液等角膜前作为一室，角膜作为二室，进行二房室模型数据分析。此外，在房水和眼后段组织研究中，根据药物传递过程，将角膜前作为一室，角膜作为二室，房水、玻璃体或视网膜作为三室进行三房室模型研究^[11]。

图3. 眼科房室模型^[11]

合适的多室模型可以更好的反应眼局部药代动力学，但是这种方式的数据建模建立在不同的前提基础上，建模过程相对复杂，数学处理过程也相当繁琐，使用不当反而会影响数据的准确性。临床前，较多使用非房室模型进行眼科参数的计算。

临床前药代动力学研究策略

目前，还未有专门针对眼科的药物非临床药代动力学研究技术指导原则，参考中国药品监督管理局(NMPA)发布的《年龄相关性黄斑变性治疗药物临床研究技术指导原则》和《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，对临床前研究有如下建议：

01 对于眼局部给药（例如：玻璃体内注射给药）的药物，需评估药物局部暴露和系统暴露。

02 对于存在系统暴露或者通过系统途径给药的药物，可参考常规的系统药代动力学的研究方法，评估该药物的系统暴露情况以及药物分布、代谢、消除等药代动力学性质。

03 对于主要分布在眼组织且在眼内局部起效的药物，需主要进行眼局部药代动力学评估，包括药物在房水、玻璃体液等部位的分布、代谢和消除过程。此外，还应对药物的分布结合作用靶点情况进行研究，重点关注局部给药的系统暴露和非靶器官的分布和蓄积，或系统给药后药物在眼部的分布和靶点结合情况等。

04 眼科临床前DMPK研究面临的挑战包括：

• 动物实验操作要求高，眼部结构精细，需要专业的兽医及解剖团队，实现给药和眼部组织的采集；

• 眼科样品生物分析难度大：眼科采集基质种类和样品数量多，同时采集样品体积小，样品处理要求高。

在早期临床前研究中，应尽可能开展全面的药代动力学和药效学研究。不论是系统给药或眼局部给药，都需根据药物的实际分布情况开展相应的药代动力学研究。

案例展示

药明康德药性评价部（DMPK）团队自2014年起开始进行眼科学研究，具有9年多的眼科药物药代动力学经验，研究动物品系涉及啮齿类、家兔、犬、猴，可以实施多种给药途径（比如滴眼、前房注射、玻璃体注射等），实现眼部组织的精细解剖与采集，并完成各组织的样品处理与生物分析。

以一款治疗眼后段疾病的常规小分子药物滴眼液为例，荷兰带兔单次滴眼给药后，药物在眼部组织中的药时曲线图如下：

图4. 荷兰带兔单次滴眼给药后，药物的平均组织药物浓度，眼前段组织（左）及眼后段组织（右）

药物分布呈现眼前段组织多，眼后段组织少的特点，符合常规滴眼制剂的PK特性。结合药效试验结果，滴眼给药后，眼后段较低的药物浓度已满足药效要求，此研究结果为该药物采用滴眼给药代替眼部注射给药的方式提供了数据支持，助力客户推进药物研发。

结语

眼科疾病通常为慢性病，且发病率随着年龄的增长大幅增加，由于人口老龄化、过度使用电子设备、空气污染等因素，预计眼科患者人群将持续增长。眼科患病率的上升，公众健康意识的增强都推动着眼科药物市场的崛起。相信眼科研究将会更加全面，眼科疾病患者也将得到很好的治疗。

依托药明康德专业的临床前眼科药物研究服务平台，药明康德DMPK已成功赋能全球多家客户的眼科项目研究，我们期待继续服务更多的眼科药物研究工作，造福广大眼疾患者。

药明康德DMPK依托在中国（上海、苏州、南京和南通）和美国（新泽西）的研发中心，提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务，助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队，服务超1500家全球客户，具有超过十五年的新药申报经验，已成功支持超过1200个新药临床研究申请（IND）。 

点击此处可与我们的专家进行联系。

作者：田彬彬，杨光，金晶

编辑：方健，钱卉娟

设计：倪德伟