新生儿Fc受体（FcRn）：药物研发进展及生物分析策略

近年来，随着单克隆抗体与Fc工程技术的飞速发展，免疫系统中一个曾被长期忽视的受体——新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor, FcRn），正逐渐成为药物研发的焦点。特别是在自身免疫疾病治疗领域，FcRn作为调控IgG抗体半衰期的核心“守门人”，已展现出作为治疗靶点的巨大潜力。本文将从FcRn的作用机制出发，梳理靶向FcRn的药物研发进展与已上市药物，并深入探讨其在药物分析与生物检测中的关键关注点，以期为这一前沿领域的药物研发提供参考。

FcRn作用机制及靶向治疗的基本原理

FcRn靶向治疗多针对自身免疫疾病。自身免疫疾病主要可分为两类：器官特异性与系统性。

• 器官特异性由自身抗体直接攻击特定器官抗原引发，导致局部炎症和组织损伤。如重症肌无力（myasthenia gravis, MG）、免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）、抗肾小球基底膜病（Goodpasture’s syndrome）以及自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AHA）等；

• 系统性由自身抗体与游离分子、细胞表面抗原或核蛋白抗原结合，形成致病性免疫复合物（immune complexes, ICs）所致，如类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）以及冷球蛋白症性血管炎（cryoglobulin vasculitis, CV）。

在器官特异性自身免疫疾病中，IgG类自身抗体靶向攻击特定组织中的抗原，而FcRn介导的抗体回收机制延长了这些致病性IgG在血液或组织中的存留时间，从而加剧免疫损伤。应用FcRn抑制剂可加速此类抗体的清除，减轻其对特定组织的攻击。以寻常型天胞疮（pemphigus vulgaris，PV）为例，使用Efgartigimod阻断FcRn后，能够保护角质形成细胞单层免受抗Dsg3-IgG介导的黏附破坏，减轻抗体对角质细胞造成的黏合剥离。表明FcRn抑制不仅在系统循环中起效，在局部组织保护中也发挥关键作用^[4]。 

对于系统性自身免疫疾病，其核心病理环节是体内产生大量致病性IgG自身抗体，通过激活补体或沉积于组织引发炎症损伤。传统治疗如广谱免疫抑制或抗CD20药物往往起效缓慢、易复发且副作用显著。靶向FcRn的药物提供了一种新颖且快速起效的治疗策略：通过竞争性抑制Fc片段与FcRn的结合，促进IgG（包括致病性自身抗体）在溶酶体中降解，从而显著降低血清IgG水平。值得注意的是，该策略不影响IgM、IgA等其他免疫球蛋白类别，亦不影响疫苗诱导的免疫记忆^[5]。

FcRn靶向药物的研发进展

基于上述机制，目前靶向FcRn的药物主要围绕两大策略展开：

1. 利用高亲和力分子与IgG竞争性结合FcRn，阻断IgG的回收通路，从而促进其降解^[6]；

2. 开发在中性与酸性pH条件下均能有效结合FcRn的分子，实现细胞内外的全面阻断，涵盖肽类、针对FcRn的单克隆抗体（mAbs）或FcRn特异性Fab片段融合蛋白、Fc工程化IgG以及affibody蛋白等多种形式^[7]。

这些临床前研究结果（如图1所示）为后续在IgG介导的自身免疫性疾病中开展FcRn靶向治疗奠定了坚实基础。

图1. FcRn在疾病中的功能研究发展路程^[7] 

目前，已有五款FcRn拮抗剂进入临床开发阶段，另有多个蛋白类分子处于临床前研究阶段，预计将于2025-2026年进入临床。表1汇总了这些候选药物的特征及临床前与临床数据^[7]。

截止目前，已有两款FcRn拮抗剂获批上市：

• Efgartigimod（阿加替吉单抗Fc片段，ARGX-113，商品名VYVGART）为首个获FDA批准（2021年）的FcRn拮抗剂，用于治疗抗AChR抗体阳性的成人全身型重症肌无力。该药已开发静脉与皮下两种剂型可灵活适应不同临床需求，并已在特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）、寻常型天胞疮（pemphigus vulgaris，PV）等多种自身免疫病中开展临床研究。

• Rozanolixizumab（罗纳珠单抗，商品名Rystiggo）为首个皮下给药的FcRn拮抗剂，于2023年获批，用于治疗抗AChR或抗MuSK抗体阳性的成人全身型重症肌无力。

这两款药物的成功上市，从临床层面验证了“降低循环IgG水平即可带来治疗获益”的核心机制，为FcRn靶向疗法的进一步发展提供了重要依据。

表1. 已获批准并处于研发阶段的FcRn拮抗剂

蓝色：积极临床开发和/或使用阶段，绿色：临床前阶段。

FcRn靶向药物的生物分析策略与关键指标

在 FcRn 靶向药物的开发过程中，合理选择PK/PD指标对评估药效与安全性至关重要。与此同时，选择合适的生物分析平台更是精准评估药代药效和安全性的关键。配体结合分析法（LBA）是大分子化合物生物分析的金标准，普遍应用于各类大分子药物的生物分析中。对于FcRn药物来讲，LBA平台可同时支持其PK、PD以及免疫原性等分析，为该类药物的研发提供综合的分析平台。

FcRn药物的PK分析

药代动力学（PK）主要通过监测药物在血液中的浓度变化来计算半衰期及清除率，以评估其体内暴露特征和给药方案的合理性。

FcRn抗体类药物多为Human IgG或其片段结构（如 Fc 片段、Fab 端融合蛋白等），在PK分析时可针对其抗体骨架进行检测。常规的generic method可利用一些结合Fc、重链/轻链或Fab保守区的抗体进行检测。在小鼠、大鼠等啮齿类动物的检测中往往比较常规；但是在非人灵长类（与Human同源性较高）的种属中，要格外注意检测试剂与样本中内源性IgG的交叉反应而导致的信号干扰。这种干扰可能表现为检测结果呈假阳性（因非特异结合信号放大）或假阴性（因结合位点被竞争性占用）。因此，PK的分析方法需具备高灵敏度和特异性，能够有效区分药物本身与内源性IgG的信号，使PK的检测互不干扰。为了提高检测特异性与准确性，通常采用以下策略（图2）：

• 选择针对独特表位的anti-idiotype抗体；

• 优化酸解条件；

• 引入竞争性清除步骤；

此外，治疗期间患者总IgG水平的快速动态变化会对检测体系的背景信号、样本稀释比例及校准曲线线性范围产生显著影响。因此，在长期监测中需特别关注采样时点的选择（例如给药后 IgG 快速下降阶段与回升阶段）、稀释线性验证及个体免疫状态变化。

图2. FcRn抗体药物的分析策略

2015年的一项研究评估了efgartigimod在健康志愿者中的药代动力学特征，其在单次给药研究（SAD）中的血药浓度如下图所示：测量使用针对efgartigimod的ELISA（利用专有的efgartigimod特异性捕获抗体测定，其定量下限为300 ng/mL），PK参数采用非区室方法计算。efgartigimod在健康志愿者中表现为静脉给药后迅速达峰（2 h）、AUC 在中高剂量呈剂量比例关系、有效分布（Vz≈15-21L）且半衰期约3.5-4.5天，尿排泄极少；多次给药无明显蓄积，为后续以IgG快速、可控下降为目标的给药策略提供了可靠的PK基础。其PK参数如下图3所示^[8]：

图3. Efgartigimod抗体药物在人体实验中的血药浓度和PK参数^[8]

FcRn药物的PD分析

对于FcRn抑制剂类药物的药效动力学（PD）层面，一般会重点关注：总IgG水平的下降幅度、特异性自身抗体（如AChR抗体、血小板相关抗体）的动态变化、IgG各亚类（IgG1-4）的比例变化，以及血浆白蛋白水平（用于评估FcRn抑制可能引发的低蛋白血症风险）^[7]。

在上市药物efgartigimod的人体实验中，与安慰剂组相比，单剂量2-50 mg/kg的efgartigimod给药后，观察到IgG水平（包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）迅速、持续且依赖剂量下降。有趣的是，不同IgG亚型水平随时间的降低非常相似，尽管IgG4的降低程度略小。这可能表明IgG4的产生速率或FcRn相互作用谱与其他IgG亚型不同。Efgartigimod的使用未显著改变IgA、IgD、IgE和IgM水平，因为这些免疫球蛋白的内源性水平不依赖于FcRn介导的循环^[8]。

图4. Efgartigimod抗体药物在首次人体研究中血清中IgG亚类的水平随时间变化^[8]

由于食蟹猴IgG和人类IgG的FcRn结合特性非常相似，并且efgartigimod对人类FcRn的亲和力增加与对食蟹猴FcRn的亲和力增加相似，因此食蟹猴被认为是探索efgartigimod药效学特性的相关物种。

对于食蟹猴内源IgG的分析，除常规的临床生化检测外，还可通过ELISA方法实现更高灵敏度和特异性的定量（见图5）。目前，药明康德DMPK已建立并系统性验证了内部的Monkey IgG ELISA方法。由于多数FcRn靶向药物基于Human IgG 骨架，与Monkey IgG具有较高同源性，因此许多市售或定制的检测抗体可同时识别Monkey IgG与Human IgG。在开展Monkey IgG定量时，药物本身（Human IgG架构）可能带来潜在干扰，因此需要重点评估其对测定的影响。基于我们的实验结果，在50-5000 ng/mL 的Monkey IgG线性范围内，加入10-250 ng/mL的Human IgG（模拟药物存在）对Monkey IgG的检出无显著干扰。该耐受水平可覆盖至500 mpk给药剂量时的药物C_max 水平，确保方法在药物高暴露情况下依然适用。

图5. 内源性Monkey IgG的分析策略

另外值得注意的是，Monkey IgG内源水平具有较大的个体水平差异，我们通过数个个体计算出Monkey IgG的基线水平以供参考，在此类药物的PK/PD实验中，往往需要基于Monkey IgG基线水平对给药动物进行预筛选，确保筛选出处于合适水平的动物个体用于体内研究（图6）。

图6. 内源性Monkey IgG的基线水平

免疫原性评估的特殊考量

作为生物大分子类药物，FcRn抑制剂可能诱导抗药抗体（ADA）的产生。一旦出现ADA阳性，可能会影响药物的药代动力学和药效动力学特征，导致药物暴露下降、疗效减弱，甚至增加免疫相关的不良反应风险。值得注意的是，由于FcRn抑制剂会显著降低体内总IgG水平，背景IgG的下降可能改变ADA检测的基线水平与信号强度，从而影响检测灵敏度与阈值设定。因此，在ADA分析方法的设计与验证中，必须充分考虑这一特殊因素，确保结果准确可靠。

综合分析策略

FcRn抑制剂的分析检测需要在灵敏度、特异性与方法稳健性之间取得平衡。通过优化方法学设计与验证策略，才能确保药物暴露和免疫反应的准确评估，为临床开发提供可靠的数据支持。

这一分析框架不仅适用于已上市的FcRn抑制剂，也为同类在研药物的生物分析提供了重要参考。

结语

靶向FcRn为自身免疫疾病的治疗提供了创新的解决路径。其核心机制在于“让致病IgG更快被清除、存留时间更短、作用机会更少”。无论是器官特异性还是系统性自身免疫疾病，FcRn在其中的共同角色都是“延长致病性IgG的半衰期”。针对这一环节的干预，为传统治疗手段难以奏效的患者提供了新的希望。

与传统的广谱免疫抑制疗法相比，FcRn靶向治疗展现出独特优势：作用机制更具选择性、临床应答更快，且潜在副作用更小，使其成为当前自身免疫疾病治疗领域的重要发展方向。

药明康德DMPK拥有成熟全面的配体结合分析平台，具备从早期筛选到IND申报的全流程项目经验。我们在PK/PD样本分析、生物标志物监测及免疫原性评估方面拥有全面分析能力，目前已进行了数十个FcRn的靶向药物的项目，在此类项目的生物分析上具有丰富的经验。在FcRn靶向药物（如抗体、融合蛋白等）研发过程中，我们能够提供：

1. 候选药物的体内PK特征评估；

2. 药物降低IgG水平的PD效应分析；

3. 免疫原性风险监测；

此外，我们的LBA平台还可与LC-MS/MS、qPCR及流式细胞术（flow cytometry）等技术平台协同整合，为FcRn靶向药物的研发提供高质量的分析支持与数据支撑。

作者：张多，张雪，任文瑞，颜欢，宋苗苗，邢丽丽

编辑：富罗娜·克里木，钱卉娟

设计：张莹莹

药明康德DMPK依托中国（上海、苏州、南京和南通）和美国（新泽西）的研发中心，提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务，助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队，服务超1600家全球客户，具有超过十五年的新药申报经验，已成功支持超过1700个新药临床研究申请（IND）。

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