新型透皮给药系统：微针技术的药代动力学研究及应用

微针给药技术，在2020年被美国权威科普杂志《科学美国人》评选为“有望改变人类的十大新型技术”。前不久，中国首例药物微针贴剂的临床申请成功获批，正式步入临床试验阶段，意味着中国微针药物递送技术进入全新的阶段。相较于传统的给药方式，微针给药技术具有许多优势，如避免首过效应、降低或消除疼痛、提高患者顺从性、可控缓释等，具有广阔的应用市场前景。本文将介绍微针给药技术的研究概况、微针技术在大动物上的药代动力学研究以及药明康德DMPK具备的相关能力。

微针给药技术的研究概况

微针给药技术的简介及发展历程

微针（Microneedles）由多个微米级的细小针尖以阵列的方式连接在基座上组成，针体长度在100-3000μm之间，直径在50-250μm之间，与其特定的功能和应用有关，常见长度为250-1500μm^[1]。Gerstel和Place在1971年首次提出了微针经皮给药的概念^[2]。1995年，Hasmhi^[3]等人利用硅材料首次制备出了微针。直到1998年，Mark Prausnitz^[4]及其团队首次将微针用于经皮药物传递，验证了其可行性并发表了相关研究论文。2005年，中国国家药品监督管理局将用于皮肤给药的微针给药贴片（不含药）作为II类医疗器械管理。2021年，中国整形美容协会发表了《微针治疗操作规范》，规范了微针治疗操作流程，加强了行业监管。

微针给药的机制及优点

微针给药技术是一种创新的药物递送技术，其利用微米级针尖刺透皮肤角质层，形成暂时性的机械通道，将药物直接释放于表皮或真皮层中，药物经毛细血管进入体循环，实现全身治疗。由于微针针体长度通常在几百微米左右，足以穿刺皮肤但不会触及神经末梢，从而能实现无痛或微痛给药。

图1. 微针给药的机制^[5]

微针给药具备传统透皮给药系统的一系列优点，如：避免肝首过效应和药物在胃肠道的降解、维持稳定血药浓度、使用方便、缓释控释等。同时，微针给药也突破了传统透皮给药系统的限制：生物大分子化合物和亲水性化合物经皮递送困难、生物利用率低等。与常用的大分子药物给药方式——静脉或皮下注射相比，微针给药可实现微创给药，降低或消除痛感，大大提高患者依从性，且在微针溶解或移除后，其形成的皮肤通道闭合，屏障功能恢复，不会导致皮肤感染^[6]。

微针的类型及应用概述

根据药物递送策略，微针可大致分为固体微针、涂层微针、中空微针、可溶性微针和水凝胶微针^[7]。

固体微针 

固体微针一般由硅、金属或非降解聚合物材料制备，其良好的机械强度便于刺破皮肤形成微通道，但其自身无法载药。因此固体微针递送药物分为两步：

（1）固体微针刺破皮肤，形成微通道；

（2）将药物敷于微通道处。

作为最早开发的微针类型，其缺点也很明显，“两步法”的药物递送策略使得给药不够方便，也无法精准控制给药剂量。目前固体微针多用于医美行业。

涂层微针 

为了避免“两步法”递送药物，研究人员在固体微针的基础上研发出涂层微针。通过浸润、喷涂或者压电喷墨打印技术将药物附着于微针表面，当微针刺入皮肤后，涂层溶解释放于皮肤中。但由于微针针体表面积有限，会对载药量产生一定限制。

中空微针 

中空微针类似于微米级注射器，是一种具有内腔的微针结构，可穿透角质层，通过内部通道实现药物递送。中空微针虽同样多使用硅或金属材料制备，但由于其独特的内腔结构，相较于固体微针，断裂风险更大。

可溶性微针 

可溶性微针是目前微针制备的热门类型之一，大多由生物相容性好、毒性低、可塑性高的可溶性或可降解聚合物或碳水化合物制备而成^[8]。可溶性微针的制备工艺相对简单且更温和，对蛋白质和多肽药物更友好，使得其能够维持长久有效的生物活性^[7]。可溶性微针可用于生物大分子药物的递送，如：疫苗、抗体、激素类、核酸类药物^[9]。

水凝胶微针 

水凝胶微针同样是微针的热门类型之一，通常由交联聚合物材料制备而成，能够穿透角质层，迅速吸收间质液膨胀，从而释放药物。水凝胶微针针体膨胀后，可在一定程度上抵抗皮肤微通道闭合，因此具有高载药量和持续的药物释放作用。同时，可通过对制备材料交联密度的选择来控制药物的缓释速度。

由于技术的进步以及对个体化需求的重视，微针的类型也在不断创新，如冷冻微针、分离微针及异形微针等^[8]。

图2. 微针的类型^[8]

微针的应用

近年来，全球各大研发机构均在积极研发微针制剂，微针技术正在广泛应用于药物递送、疫苗接种、生物传感、疾病诊断和美容等领域。下表为NMPA和NIH登记在案的部分微针项目：

表1. NMPA和NIH登记在案的部分微针项目^[8]

微针的体内药代动力学研究

我们往期的文章《透皮给药制剂研究概况及其体内PK研究方法》中已介绍过“透皮药物的体内吸收是评价透皮制剂质量的重要因素之一。猪皮在组织学和生物学的构造上与人的皮肤相近，实验猪是最佳的实验动物透皮评估模型”。借助实验猪进行体内药代动力学研究，可以了解微针制剂在体内的吸收情况，为微针制剂开发提供研究与优化的方向。

微针应用案例分享

图3是以迷你猪为模型对利拉鲁肽可溶性微针刺入皮肤的评估，从图3（a-1）和（a-2）的对比可以看出，微针刺入皮肤后，在表皮内溶解，针尖消失；图3（b）中，在用1%的龙胆紫进行皮肤染色后，微针形成的针孔清晰可见。

图3. 利拉鲁肽可溶性微针刺入猪皮肤前（a-1）和后（a-2）的微针形态；（b）1%龙胆紫染色后的猪皮肤^[10]

图4是以迷你猪为模型，通过可溶性微针和SC连续7天单次给予利拉鲁肽的药代动力学结果。从图中可以看出，微针给药以及SC给药均在连续三次给药后，血药浓度达到稳态。微针首次和末次给药后，迷你猪血浆中利拉鲁肽浓度的达峰时间均显著小于SC给药，表明微针给药的药物吸收快于SC给药。

图4. （a）微针给药和SC给药的血药浓度曲线；（b）末次微针给药和SC给药的血药浓度曲线^[10]

对微针给药的皮肤刺激进行评估后发现（图5），相同部位连续7天单次给药后，除4h内会发生轻度红斑外，并未观察到其他皮肤刺激，表明利拉鲁肽微针给药的耐受性良好。

图5. （a）首次给药后0、2、4、24h迷你猪给药部位皮肤；（b）首次给药后0h与末次给药后12h迷你猪给药部位皮肤（连续7天同一部位给药）^[10]

以上结果表明，可溶性微针能够为SC注射利拉鲁肽提供了一种安全有效的替代方法。

药明康德DMPK微针实验经验

药明康德DMPK团队已在实验用巴马迷你猪上完成数十个微针给药实验，制定了完善的给药及微针贴剂回收操作流程，并总结出微针给药实验的经验及方法。

微针给药的挑战

微针用于实验用巴马迷你猪给药主要有以下几项挑战：

• 不同于传统口服或静脉注射使用注射器进行给药，微针贴剂尺寸较小，不易于拿取或持握操作；

• 不同类型的微针针体机械强度不同，操作不当的情况下极易在给药过程中发生弯折或断裂；

• 实验用巴马迷你猪生性活泼，喜拱蹭，操作过程挑战性较大。

针对以上挑战，DMPK通过自制多种给药工具、改善保定装置、测试优化给药技术手法等方式，使微针给药成功率有了明显提升。在实验用巴马迷你猪上，我们将同一种药物通过微针和SC给药，并评估对比了其药代动力学数据，结论表明药物通过微针给药吸收更快，与文献^[10]一致。

给药部位的选择

除了微针给药技术的优化，微针给药部位的选择同样重要。给药部位皮肤的厚度对于微针给药具有重要的影响，直接关系到给药的成功率、微针的穿刺深度及药物递送的效率。在长期探索中，我们评估了实验用巴马迷你猪不同部位皮肤的厚度，发现不同部位皮肤厚度的变化与文献^[11]一致（图6）。

图6. 猪不同部位皮肤厚度^[11]

通过对1~5月龄实验用巴马迷你猪不同部位皮肤用于微针给药的长期摸索测试，我们总结了不同部位皮肤用于微针给药的优缺点，详见表2：

表2. 不同部位皮肤用于微针给药的比较

通过对以上的优劣进行对比后可以得出，耳部皮肤更便于给药操作，且有利于提高药物的吸收。因此我们确定了耳部皮肤作为给药位点，并建立了完善的给药操作流程。

结语

微针给药技术代表了现代药物递送的创新方向，其研究进展不断推动着药物递送领域的发展，为药物递送、疾病诊断、生物传感、疫苗接种、美容等领域带来新的解决方案。药明康德DMPK团队具有丰富的体内药代动力学研究经验，已在实验用巴马迷你猪上完成数十个微针给药实验，筛选了适用于微针给药的皮肤部位，制定了完善的微针实验操作流程，并得出对应的策略及方法，能够助力微针制剂的研发，推动微针制剂研发进展。

作者：蒋迁，宁晨，何欢，于嘉瑞，李志海，刘守桃

编辑：富罗娜·克里木，钱卉娟

设计：倪德伟，张莹莹

药明康德DMPK依托在中国（上海、苏州、南京和南通）和美国（新泽西）的研发中心，提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务，助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队，服务超1600家全球客户，具有超过十五年的新药申报经验，已成功支持超过1500个新药临床研究申请（IND）。 

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