自动化如何加速药代动力学体外ADME研究？

体外药代动力学研究具有高通量、高精度和高时效要求的特点，相比于传统手动实验，自动化液体工作站能够更精准高效地完成加样、梯度稀释、分液等液体处理工作，其自动化的操作过程可有效减少人为操作的误差，提高体外ADME测试的速度、质量和通量。

药性评价部体外药代动力学团队（简称为“体外ADME”）通过体外实验研究化合物吸收、分布、代谢、药物相互作用等药代动力学性质。药性评价部体外ADME团队自2014年引入了第一台自动化液体处理工作站开始，不断扩大平台规模，并对工作站进行升级提高自动化程度，持续提高工作效率和科研数据的质量。

目前已形成与体外ADME业务高度契合的装备多台高通量整合型液体工作站的自动化平台，可覆盖体外ADME的各大实验类型模块，高效助力新药研发项目。

一、高通量整合型液体工作站优势

通量高

高通量整合型液体工作站标配有96通道移液头，单次可处理整块96孔板，也可升级成384通道移液头。实验室常规的操作如添加基质，添加化合物，添加终止液等，工作站均可快速完成。工作站的台面通常约50个板位（可拓展至更多板位），意味着工作站可以批量处理多块96孔板，或进行多轮实验，工作站液体处理速度快，通量明显提升。

图1. 高通量整合型液体工作站的台面及96通道移液头

精度高

高通量整合型液体工作站可准确进行小体积移液（0.5 μl），而且可以根据液体类型设置适当的液体参数保证移液的准确度。可根据液体的粘度等特性设置不同的移液速度和空气柱体积，确保移液准确度。因而工作站进行的实验结果可靠性高，可重复性高。如应用于配置标准曲线，其准确度（Accuracy (%)）接近100（图2），远超准确度接受标准80≤ Accuracy (%)≤120的要求。

图2. 高通量整合型液体工作站配制标曲的准确度

速度快

高通量整合型液体工作站本身运行速度快，可以高效地完成项目，并且可以打破仪器8小时工作制，在夜间自动完成实验，加快了项目推进速度，提高了体外ADME团队的效率值（相比于高通量整合型液体工作站投产前提高了一倍以上），保证项目周期，申报项目无等待开展时间。

成功率高

在工作站上正式运行之前，各个实验程序已经过多次的验证和优化，以保证流程顺畅，数据符合接受标准。工作站通过已设定的标准化的程序自动执行项目，可有效避免人为操作错误，提升实验成功率。

图3. 自动化液体工作站的优势

二、体外ADME自动化平台的升级发展

为了不断提升交付效率和质量，体外ADME自动化平台在持续升级发展。从小型半自动液体工作站，到独立自动化液体工作站，再到高通量整合型液体工作站，平台目前已经发展到了3.0版本（图4）。

图4. 体外ADME自动化平台的升级发展

1.0版本

实验过程中的移液操作会借助小型半自动液体工作站，通量低，需要频繁的手动操作，总体效率较低。

2.0版本 

平台开始引入可批量处理液体的自动化工作站，随之开发适配各个实验类型的自动化标准方案。从此“仪器开始帮忙做实验”，不仅做的多，还做的好。自动化工作站的引入明显增加了实验通量，提高了业务效率。

3.0版本

通过分散的单个液体工作站完成实验仍需要很多的手动操作步骤，效率提升不显著。根据业务特点，我们搭建了高通量整合型液体工作站，以自动化移液工作站为核心，外围整合功能设备，扩充了自动化移液功能和自动化转板功能以外的其他自动化功能并由软件统一控制。相比于单一的工作站，可实现更多液体处理以外的功能，包括恒温匀速振荡孵育，样品板的离心和固液分离操作，样品板的封膜与撕膜，样品板的低温保存等。目前已实现了连续执行多套实验的全流程自动化操作。未来还将定制整合更多样的设备，继续提升自动化的高通量优势。

目前，体外ADME的各大实验类型模块均已完成全流程自动化方案的开发并完成验证，结果证明了利用自动化仪器开展实验的高度可行性和准确性。部分实验验证数据如图5。

图5. 部分体外实验标准化的全流程自动化方案验证结果

打破仪器8小时工作制：整合型液体工作站可连续进行全流程实验，我们对全流程实验的程序进行数次验证，对容错率低处进行调整优化，如添加样品板的自动矫正功能，可避免因样品板放置不正导致的仪器运行报错。不断的调整优化使整个流程稳定运行，实现了无需值守的夜间反应。研究人员摆放好样品板等耗材并启动程序后即可下班，工作站可在夜间自动运行，持续开展实验，高效助力项目的进行。

专业化的平台管理：体外ADME自动化平台团队经验丰富，自动化技术人员可根据业务需求对自动化平台进行升级进阶。团队还建立了数字化和可视化的自动化仪器的运营管理和使用平台，可实现跨site资源配置和平台管理，效率持续提升。管理平台可以实现多用户、多程序、多仪器、多site协同管理，达到合理高效调配，保证项目周期，助力项目开展。

图6. 自动化工作站管理平台示意图

展望

药明康德DMPK已夯实自动化基础，完成体外ADME高通量整合型自动化平台的建立，提升交付效率和质量。未来，我们将致力于建设与业务高度契合的自动化实验室，助力新药高效研发。

药明康德DMPK依托在中国（上海、苏州、南京和南通）和美国（新泽西）的研发中心，提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务，助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队，服务超1500家全球客户，具有超过十五年的新药申报经验，已成功支持超过1200个新药临床研究申请（IND）。 

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作者：钱彬彬，王翔凌，陈根富

编辑：方健，钱卉娟

设计：倪德伟，张莹莹