CDE发布纳米药物研究技术指导原则，哪些内容需要关注？

纳米材料，以其独特的结构、化学、机械、磁、电和生物特性，为各个产业的升级换代提供了新机遇。目前纳米技术已广泛应用于汽车、建筑、电子信息等行业，在医药领域同样引起了热潮。近年来，全球纳米药物的相关产业发展迅猛，在疾病诊断、癌症治疗、疫苗开发、HIV治疗、免疫学等领域有着关键作用^[1]。但纳米药物种类繁多，情况复杂，目前尚无完整的研究和评价体系，未形成统一的监管要求。在此背景下，药品审评中心成立了专项项目组，撰写形成了纳米药物研究技术的三个指导原则^[2][3][4]，于2021年8月27日发布，以期帮助从业人员更好的完成相关研究，引导行业规范化发展。本篇文章我们将就指导原则中对于纳米药物研究的特殊要求进行重点介绍。

一、相关研究如火如荼，市场前景广阔

纳米药物研发相对周期短、风险小、投入少、回报率高，是国际纳米生物医学研究的热门之一。截至2020年，在Clinical Trials数据库和中国药物临床试验登记与信息公示平台上，已有近300项接纳纳米剂型在研药物开展了相关临床试验，据不完全统计，中国已成为全球纳米药物临床研究数目最多的国家之一^[5]。根据UnivDatos Market Insights的数据调研显示，全球纳米药物递送市场将从2021-2027以19.9%的年均复合率增长，在2027年达到1823亿美元^[6]。

图1.全球纳米药物递送市场概览 （图源：参考资料^[6]）

二 、纳米尺度，成药性和安全性的双刃剑

纳米尺度赋予药物特殊的性质，使其具有在药代动力学行为、被动或自动靶向性、降低毒副作用等方面的独特优势。但也正是纳米药物的这些特性，会带来一些挑战和潜在风险^[7]：其治疗原理和体内代谢与常规药物有显著差异，其吸收和组织分布等可能发生变化，其纳米尺度效应带来的安全性风险可能会增加，引起特殊毒性^[8]。因此，对于纳米药物的研究和评估需要很多额外的关注。

三、首次明确：纳米药物定义和分类

由于纳米药物种类繁多且情况复杂，不同类型产品制备工艺的复杂程度、药代特征和潜在安全性风险等差异较大，因此国际上尚未公认的纳米药物的定义和分类，FDA此前发布的相关指南也仅是倡议。此指导原则首次明确了纳米药物在中国的监管定义及分类。

定义：

纳米药物系指利用纳米制备技术将原料药等制成的具有纳米尺度的颗粒或以适当载体材料与原料药结合形成的具有纳米尺度的颗粒等，及其最终制成的药物制剂。纳米药物的最终产品或载体材料的外部尺寸、内部结构或表面结构具有纳米尺度（100nm及以下），或最终产品或载体材料的粒径通常在1000nm以下，且具有明显的尺度效应。纳米药物一般具有明确的物理界面。

指导原则将纳米药物分为三类：药物纳米粒、载体类纳米药物和其它类纳米药物。

• 药物纳米粒通常是采用特定制备方法直接将原料药等加工成纳米尺度的颗粒。

• 载体类纳米药物是指以载体材料实现药物递送，基于特定的制备工艺，将原料药包封于纳米载体形成的具有纳米尺度的颗粒。包括脂质体（Liposomes）、聚合物纳米粒（Polymeric nanoparticles）、聚合物胶束（Polymeric micelles）、纳米乳（Nanoemulsions）、蛋白结合纳米粒（Protein-bound nanoparticles）、无机纳米粒（Inorganic nanoparticles）等。

图2. 一些基于纳米技术的药物递送平台（图源：参考资料^[9]）

• 其它类纳米药物包括具有纳米药物特征的抗体药物偶联物、大分子修饰的蛋白质药物 等。其它类情况比较复杂，不纳入指导原则范围内。

四、三个指导原则，一个有机整体

安全、有效、质量可控性是药物研发和评价所遵循的基本原则。此次发布的质量控制、非临床安全性评价和非临床药代动力学三个指导原则，以满足药品的质量可控性、安全性、有效性要求。以下我们筛选出三个指导原则中针对纳米药物常规研究以外的关注点，以供参考。（全文请访问参考文献链接下载）

五、指导原则1-广义上的质量控制

除药品应符合的质量标准外，还基于纳米药物的特点，提出了与其特性相关的质量控制研究项，以及在药物生产、临床使用、稳定性保障等环节应关注的质量控制指标。

01 除常规信息外，纳米药物需要提供的额外信息

• 结构（实心、囊泡、核壳或多层结构等）和形态（球状、棒状、圆盘状等）等详实描述；

• 需明确各处方组成成分的主要功能（如增溶剂、载药载体、包衣稳定剂、配体修饰靶向递送药载体等）；

• 药物与载体的结合方式，以及药物或载体材料在纳米结构中的空间分布等信息。

02 纳米药物特性相关质量控制研究项

平均粒径及其分布、纳米粒结构特征、药物/聚合物摩尔比、微观形态、表面性质、包封率、载药量、纳米粒浓度、纳米粒稳定性、药物从载体的释放，以及聚合物的平均分子量及其分布、临界胶束浓度、临界聚集浓度等。

六、指导原则2-非临床安全性评价

纳米药物由于其特殊的纳米尺度效应和纳米结构效应等理化特性，具有较为特殊的生物学特性。因此，在常规的非临床前安全性评价策略以外，需要有一些特殊关注点。

01 试验系统选择的额外考虑

• 试验系统对纳米药物的药效学反应差异，如敏感性、特异性和重现性；

• 关注实验动物的种属、品系、性别和年龄等因素。

02 受试物稳定性

纳米药物在储存和运输等不同条件下，其性质有可能发生变化。试验前应考虑在不同的时间间隔内，使用合适的技术方法对纳米药物的纳米特性和分散稳定性进行测定和量化。

03 试验设计的额外考虑

（1）剂量

除采用传统的质量浓度外，可考虑同时提供质量浓度和纳米颗粒数目/比表面积的剂量单位信息。

（2）对照设置

• 对于新药物活性成分，应设计单独的药物活性成分组对照；

• 对于新纳米载体，应设计单独的无药纳米载体组对照。

（3）检测时间和频率

部分纳米药物在组织中的清除速度较慢，应根据不同组织器官中的蓄积情况，合理设置毒性指标的检测时间点和频率，必要时可考虑适当延长恢复期的时间和/或设置多个恢复期观察时间点。

04 新辅料/载体评价

涉及新的辅料/载体时，需对新辅料/载体进行全面的安全性评价。

七、指导原则3-非临床药代动力学指导原则

纳米药物的药代动力学特征与普通药物可能存在较大差异，如组织分布、蓄积和清除等。此外，由于纳米药物理化性质的特殊性及体内可能存在多种形态，对其药代动力学研究方法提出了特殊要求，以下列举部分内容，以供参考。

01 载体类纳米药物PK研究

（1）体外试验

• 稳定性

载体类纳米药物泄漏或释放情况、载体材料降解、载药纳米粒的分散程度等。

• 蛋白冠研究

采用动物和人血浆在模拟体内条件下对蛋白冠的组成及其变化进行定性和/或定量分析。

（2）体内试验

吸收

• 给药途径是决定纳米药物吸收的重要因素。静脉给药后，纳米药物载药粒子直接进入体循环；经皮下或肌肉途径给药后，载药粒子主要通过淋巴系统吸收，然后进入体循环。

• 载体类纳米药物与普通药物的区别在于其功能单位“载药粒子”的存在。需要分别测定血液中游离型药物和负载型药物的浓度。

• 某些载体类药物可诱导免疫反应，导致再次注射时的加快消除，即“加速血液清除Accelerated Blood Clearance, ABC）现象。多次给药时建议评估是否存在ABC现象。

分布

载体类纳米药物在体内始终存在“载药粒子-游离型药物-载体材料”的动态变化过程。载药粒子是药物的运输工具和储库，靶部位/靶点中的游离药物是发挥药效的物质基础，而其它组织中的游离药物、载药粒子、载体材料等则可能导致毒性/不良反应。因此，应进行不同组织中总药物分布研究，建议对靶器官和潜在毒性器官中的游离型药物和负载型药物分别进行测定。

（3）药代动力学模型

载体类纳米药物在体内一直存在着释药过程，在测定载药粒子、载体材料、负载与游离型药物浓度的基础上，结合纳米药物发挥药效的作用方式，鼓励建立适合于纳米药物的药代动力学模型，以评估载体类纳米药物的药代动力学行为。

例：Doxil®是FDA批准的第一种纳米药物，用于治疗转移性卵巢癌和卡波西肉瘤。其结构为脂质体包裹的阿霉素（doxorubicin），下图为患者接受单次静脉注射剂量50 mg/m2的阿霉素或Doxil®的血药浓度-时间变化曲线，可以看到有脂质体包裹的阿霉素Doxil®对比普通阿霉素，血药浓度和药物暴露量显著提高，半衰期和清除时间显著延长。

图3. 阿霉素和其纳米药物Doxil®血药浓度-时间曲线对比（图源：参考资料^[10]）

02 药物纳米粒PK研究（标记法）

药物纳米粒的体内过程也可以采用标记法进行研究，但由于药物纳米粒的骨架排列紧致，标记物不易被包埋。药物纳米粒的标记可采用杂化结晶技术，探针的使用应不影响药物纳米粒的基本理化性质和药代动力学行为。

结语

纳米药物是目前的研发热点之一，CDE呼应行业需求发布了三个指导原则，相信在监管部门和研发企业以及机构的共同努力下，纳米药物行业将更加蓬勃生长，为患者带来新福音。

药明康德DMPK依托在中国（上海、苏州、南京和南通）和美国（新泽西）的研发中心，提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务，助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队，服务超1500家全球客户，具有超过十五年的新药申报经验，已成功支持超过1200个新药临床研究申请（IND）。 

点击此处可与我们的专家进行联系。

作者：钱卉娟

编辑：方健，侯丽娟

设计：倪德伟