如何用全身放射性自显影技术研究抗体偶联药物（ADC）在荷瘤小鼠的组织分布

抗体药物偶联物旨在利用单克隆抗体 (mAb) 的特异性将强效细胞毒性药物选择性地递送至表达抗原的肿瘤细胞,以增强小分子毒素抗肿瘤活性并降低全身毒性。

ADC药物就像精准制导的导弹，小分子毒素就是弹头的炸药，ADC药物治疗的成功率取决于有多少小分子被抗体运输到靶组织中释放, ADC药物的毒性也与小分子在非靶组织的暴露有关系。

全身放射自显影技术（QWBA）是分析放射性同位素标记小分子化合物在动物组织中分布的专门技术，常规地用于测定新药侯选物在毒理种属的组织分布和评估可用于人体ADME实验的最高放射性同位素剂量。近年来QWBA在美国经常用于研究ADC药物进攻靶组织的特异性。

一、案例分析

这里我们用一个案例来解析如何用全身放射性自显影技术（QWBA）研究ADC药物在荷瘤小鼠的组织分布。

图1. [³H] DM-LNL897的结构式

在这个案例中，研究者将[³H]标记在ADC的小分子毒素上，荷瘤小鼠静脉给药后，用全身放射性自显影技术（QWBA）开展小分子毒素在不同时间点的组织分布研究^[1]。以下选取了4个时间点代表性的全身定量放射自显影图像，来展示给予ADC药物后，放射性相关成分在荷瘤小鼠体内的组织分布情况。

图2. ADC给药1h和24h后放射性相关成分在荷瘤小鼠体内的组织分布情况

静脉给药1小时后，放射性主要集中在血液、心脏、肝脏等血流丰富的组织中，肿瘤组织中也开始有放射性分布。给药24小时后，肿瘤中的放射性浓度明显升高达到峰值，远远高于此时其他组织中的浓度。皮肤中也有微量的放射性，脑组织和肌肉组织中则基本没有放射性分布。

图3.ADC给药72h和168h后放射性相关成分在荷瘤小鼠体内的组织分布情况

静脉给药72小时后，左侧的图片显示小分子毒素（这包括与ADC结合的小分子和游离的小分子）主要集中在肿瘤组织中，在其他组织中的同位素暴露相对很少，这显示了ADC的选择性。

右边的自显影照片显示了小分子毒素在非靶标组织的相对暴露，放射性在这些组织中的浓度持续降低。静脉给药168小时后，肿瘤组织中仍含有小分子毒素成分。

用QWBA技术研究小分子毒素在荷瘤小鼠的组织分布，为临床前评估ADC进攻靶组织的成功率和ADC的器官毒性提供了有效的研究方法。药明康德已经建立了QWBA技术和服务能力，随时可以在这方面为客户的ADC项目服务。

二、定量全身放射性自显影技术

定量全身放射性自显影技术：动物给予同位素标记的受试物后，应用定量全身放射性自显影技术（QWBA）研究总放射性在小动物全身的分布情况，得到完整详细的组织分布结果，并根据各组织中的暴露量和消除半衰期评估人体放射性安全剂量。

药明康德药性评价部放射性实验平台提供多种动物（CD-1小鼠、C57小鼠、SD大鼠、LE大鼠）模型用于QWBA研究。

于给药后特定的时间点各取一只动物采集全血，并将尸体置于液氮内冷冻。应用定量全身自显影技术（QWBA）测定组织中（包括内容物）及目标区域（AOI）总放射性。

图4.冷冻切片机（Leica CM3600 XP）

图5.成像仪 (Amersham Typhoon RGB)

应用Leica CM3600 XP冷冻切片机将动物尸体进行矢状位整体切片，经曝光显影后，应用AIDA软件的区域取样功能，定量分析所选组织及感兴趣区域的放射性浓度。

药明康德DMPK依托在中国（上海、苏州、南京和南通）和美国（新泽西）的研发中心，提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务，助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队，服务超1500家全球客户，具有超过十五年的新药申报经验，已成功支持超过1200个新药临床研究申请（IND）。  

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作者：于雪，雷苇

编辑：方健

设计：倪德伟