以临床价值为导向的氘代药物研发策略

2013年1月，中国国家药品监督管理局按照药品特别审批程序，附条件批准口服小分子药物氢溴酸氚瑞米德韦片（商品名称：民得维，产品代号：VV116）上市，用于治疗轻中度新冠病毒感染的成年患者，从而使得口服小分子新冠病毒治疗药物再次成为大众关注的热点。值得注意的是，VV116的研发历程中使用了氘代策略。本文将介绍氘代药物的研发现状，并通过一些案例，从DMPK的角度来介绍氘代策略的优势，氘代药物的不确定性，以临床价值为导向概述氘代药物的研发策略。

一、什么是氚代药物

氘是氢的一种稳定且安全的同位素，比¹H多一个中子，在自然界上的天然丰度大约为0.01%。氘代药物是把药物分子上处于特定代谢部位的一个或多个碳氢键用碳氘键替代所获得的药物，比如氘代丁苯那嗪与多纳非尼。氘代丁苯那嗪是将丁苯那嗪的甲氧基位置上的氢替换为氘。氘代使得脱甲基代谢的速率降低，延长了半衰期，以更低的剂量就可以达到预期的治疗效果。多纳非尼是将索纳非尼甲基上的氢替换为氘而得来的，从而提高生物活性与减缓了药物代谢^[1]。

图1. 氘代丁苯那嗪和多纳非尼及其原研药的化学结构 ^[2]

二、氚代药物的研发现状

除了以上两款上市药物，目前在全球还有很多企业致力于开发氘代药物。

氘代药物也面临巨大的挑战，越来越多的研发企业申请对新药相应的氘代衍生物进行专利保护。另外，氘的原材料成本远高于氢，且氘代对生产技术的要求较高，导致氘代药物的生产成本较原研药更高。如今，简单的仿创已经很难满足以“临床价值为导向”的要求，氘代后应比非氘代的药物具备更优越的DMPK性质方能体现其临床价值。

三、氚代的获益

氘代以后变化较小的性质首先是理化性质，氘代后化合物的晶型和溶解度都不会有太大改变，因此制剂可以参考原研药物。其次，一般来说，化合物的渗透性、血浆蛋白结合率及量效关系等不会因为氘代而变化，药效方面可以根据新的适应症或参考原研药选择合适的药理模型。而一些安全性方面的考量，比如种属选择、免疫原性等均可以参考原研药的研究内容^[9]。所以当对一个药物分子结构进一步优化时，使用氘代策略，相比于其他修饰手段，比如用氟或甲基对氢的取代，在研发速度上更快，成本也更低，需要承担的风险也比较小。但是氘代药物也并不是原研药的复刻版本，仍需要关注DMPK性质的变化，其中主要是代谢性质的变化。氘代会影响药物代谢主要原因来自于氘引起的动力学同位素效应。

3.1 氘为何能起作用

化合物被代谢酶催化，需要以一定的构型与蛋白相互结合。氘代后能改变分子的空间构型及部分形成氢键的能力，进而影响与蛋白酶的结合。且碳氘键有着比碳氢键更强的键能，也会影响代谢酶的催化速率。如图2所示，相比于C-H键，C-D键断裂需要更高的活化能，反应速率也更慢，这种由于同位素氘的存在而造成反应速率上的差别，称为氘动力学同位素效应。将氘引入到分子的特定代谢部位，利用氘动力学同位素效应，可以改善药物的DMPK性质。

图2. 氘动力学同位素效应 ^[3]

3.2 减缓药物代谢

Remdesivir（瑞德西韦）是全球第一个获批的抗新冠药物，是一个静脉给药的核苷前药，在体内转化后形成主要活性代谢产物GS-441524，抑制病毒的复制。为了进一步提高药效，科学家对GS-441524的不同位点进行结构修饰，最终发现在嘌呤环片段的7位引入氘得到的化合物X1，可以降低由双键氧化或三嗪开环引起的的酶促降解作用，减缓活性代谢物的清除，提高药物的抗病毒活性。之后通过对X1核糖片段上的羟基位置酯化，提高其口服生物利用度，最终得到VV116，临床前药效学研究显示，VV116在体内外都表现出显著的抗新冠病毒作用^[4]。

图3. Remdesivir，GS-441524，VV116和X1的化学结构 ^[4]

3.3 降低药物毒性

氘代可以通过减少有毒代谢物的生成，从而降低药物毒性，比如图4中的药物都会产生有毒代谢物，在临床上有着一定的毒副作用，当将其特定的代谢位点选择性氘代后，可以减少毒性代谢物的产生，从而在临床应用中得到改善。

图4. 利用氘代结构修饰减少有毒代谢物的药物研究实例 ^[5]

3.4 提高生物活性

抗血栓药物氯吡格雷，需要依赖其噻吩环上的双键发生单氧化后，形成活性代谢产物才能发挥药效，但是哌啶环上的三个亚甲基都容易发生氧化，从而降低了活性代谢产物的生成，所以将亚甲基进行氘代后，可以增加活性代谢产物的生成。

图5. 氯吡格雷及其氘代衍生物的化学结构 ^[2]

总的来说，药物要发挥作用需要在靶组织有足够的暴露。氘代药物研发的目的是希望药物分子获得更长的半衰期及更高的生物利用度，这两个目的，都可以通过氘代影响生物转化的特性而实现，氘代可以有选择地抑制毒性代谢产物的生成，提高活性代谢物的转化，进而实现优化药物分子性质的目的。

图6. 氘代对于药物药理的影响 ^[6]

四、氚代策略的不确定性

氘代对于原研药并不一定是增强原有的性质，氘代也具有一些不确定性。首先是它能够引起代谢转换，例如，抗艾滋病毒药物马拉维罗, 它的三氮唑的甲基上容易发生单氧化，而仅将这个位置上氘代，化合物在人肝微粒体中的半衰期反而变短了，这是因为氘代后虽然抑制了甲基的单氧化，但其他位点如桥环N的α位也会发生代谢，形成了一个“此消彼长”的效应，所以再进一步将这个N的α位氘代后，半衰期得到了明显的延长。当一个药物有两种或以上的代谢途径时，在主要代谢位点引入氘，有可能导致其代谢转换，即一种代谢途径减弱、而另一种代谢途径增强。

图7. 马拉维罗及其氘代衍生物的化学结构 ^[2]

氘代策略有时候也具有一定的难预测性，比如，达格列净有两个主要代谢位点，一个是甲氧基，一个是两个苯环中间的亚甲基，在这两个代谢位点会发生代谢形成毒性代谢产物，当将甲氧基氘代后，其在血浆中的t_1/2值得到了改善，但是将两个苯环中间的亚甲基进一步氘代后t_1/2值却有所下降。可见对于具有多个氧化代谢位点的分子，并非实现氘代的位点越多越好。

图8. 达格列净及其氘代衍生物的化学结构 ^[2]

受化合物的结构和代谢性质影响，FDA批准的药物中只有不到10%的化合物经过氘代改造后能够获得一定价值^[7]。要规避氘代药物的不确定性，首先需要根据代谢途径选择合适的氘代位置。只有代谢中涉及到碳氘键断裂，并且以氧化代谢为主，以及代谢途径影响到药物的暴露与全身清除率，这样的化合物氘代才有可能改善其性质^[8]。而当一个化合物有多条代谢途径满足以上要求时，需要同时获得不同氘代位置或氘元素数量的化合物，进行同步的对比，筛选出DMPK性质最好的候选化合物。这样就需要在药物设计阶段进行高通量的筛选。

结语

氘代丁苯那嗪和多纳非尼等药物的上市，使得氘代药物获得了更多的关注。但简单的对原研药进行仿创，已经很难满足以“临床价值为导向”的要求。只有氘代后获得更优异的DMPK性质，弥补原研药的不足之处，才能满足越来越严格的新药申报要求。因此需要在药物设计的早期，清楚的获得化合物的代谢途径，以确定是否可以应用氘代策略。而通过选择有效的氘代位点，可以帮助我们获得最大的性质优化。除此之外，氘代药物还需要考虑专利的限制，合成的成本等因素，综合判断氘代策略是否具有应用的价值。

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作者：丁亚，蔡婷婷，张玲玲，曹卫群

编辑：方健，钱卉娟

设计：倪德伟