在近10年FDA批准上市药物中,口服制剂由于良好的依从性在所有给药途径中占比66%,而其中40%的口服药物PK数据都受到食物的影响[1]。在《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》法规中,也明确提到药物-食物相互作用可能对药物的安全性和有效性产生显著影响,药物与食物同服可能影响药物的吸收和系统暴露,引起药物的安全性和有效性改变。本文主要阐述食物对动物胃肠道生理参数的影响及其评估策略,并分享具体实验案例,探究食物对口服制剂在大动物体内消化吸收可能产生的影响。
在临床研发的早期,首先要评估高脂食物(High-Fat Food)对新药的药代动力学影响。如果结果提示有影响,则需进一步的研究,来评估低脂食物(Low-Fat Food)对药代动力学的影响[1,2]。
在开展药物安全性与药效学研究的关键试验之前,评估食物对临床试验中所用新药的影响,尤其是制剂方面的影响,来确定是饭前还是饭后服用[1,2]。
当药物的安全性或药效受到食物影响需要空腹服用时,应该开展食物作用的相关试验研究,并根据药代动力学特性来确定用药与用餐之间的时间间隔[3]。
如图1所示,食物效应分为三种情况,我们以空腹状态下的某种化合物AUC情况为标准值,第一种喂食后AUC基本保持不变,Tmax增加,这种情况被认为食物与化合物之间不存在影响;第二种是喂食后AUC有明显的降低,这种情况被认为是有负相关影响;反之,第三种,喂食后AUC有明显的升高,被认为食物与药物之间存在正相关的影响。
图1. 食物效应的三种情况[4]
如图2所示,食物对药物的影响分为非特异性和特异性,非特异性因素具有普适性,比如:胃肠道的条件、ADME的过程。胃肠道条件包括胃肠道内的液体体积、胃肠道的动力学、pH值等等,这也是本文重点研究的部分。
特异性的影响因素比如西柚汁中的呋喃香豆素能够抑制细胞色素CYP3A4酶和P-gp蛋白的活性,从而影响像环孢素和非洛地平等以CYP3A4酶作为底物进行代谢的药物,使药物在体内蓄积,产生严重不良反应[3];再比如酪胺反应,在服用单胺氧化酶抑制剂类药物同时,食用富含酪胺(tyramine)的食物(奶酪、扁豆及红葡萄酒等),就会产生头痛、恶心、呕吐、胸闷、不安、心悸和血压升高等症状,严重时还可发生血压剧增和脑血管破裂等症状[5]。
图2. 食物对药物影响的类型[4]
总体而言,食物对药物影响的评估可以从体外、体内两大方法类别开展:
在制剂上,可以配制FeSSGF、FASSGF(Fed State Gastric Conditions & Fasted State Gastric Conditions)等生理模拟介质,用于模拟空腹或者饱腹时胃液和肠液的状态,以此评估不同胃肠液pH值、胆酸盐的变化对药物溶出和溶解的影响。这种方法与体内法相比,主要的缺点是无法很好的预测胃肠道排空时间的不同带来的影响[6]。
在体内研究中,常规通过犬和猴PK实验来考察食物效应。其优势为犬和猴的胃肠道环境相比其他种属与人更接近,给药方式与人更接近,比如可以与临床保持一致给予大小相同的片剂、胶囊剂等;此外犬的食物配方和进食方式也更接近于人。在此基础上,还可以对犬进行预处理,使犬的胃液pH值降低或升高并保持一致,以此达到考察pH值介导的食物效应[6]。
如图3所示,药物经口到达胃部后,会先在胃液的参与下溶解释放,之后通过胃部排空到达肠道,溶解的药物在胃肠道经过各种不同方式被吸收进入毛细血管,再汇集到门静脉进入肝脏进行代谢,未被代谢的药物扩散至全身各处发挥相应的效用[7]。摄入食物后,动物的胃肠道主要通过以下三种情况影响口服药物的药代性质。
图3. 食物对药物在机体内的影响[7]
食物会延迟药物在胃中的排空时间和肠转运时间,从而影响到药物的吸收时间。从纵向和横向两个维度来看药物的吸收,纵向指药物由消化道从上至下的途径过程,横向指药物分子运动跨过胃肠道壁进入血液的过程。药物制剂在纵向运动需要一段时间,而这段时间内药物分子横向运动进入血液的总量就是总吸收程度,胃排空和转运延迟给了药物分子更多横向运动的时间,由此影响药物的吸收[8]。
进食后比格犬胃内的pH值是动态变化的,短时间内由于胃内容物的增加,胃液pH值会介于4~5,随着胃酸的分泌胃液pH值会逐渐降至1~2。对于溶解度具有pH依赖的化合物,胃肠道pH值的变化会直接影响到化合物的溶解和吸收。肠道中含有胆汁和胰液,胆汁中的胆盐可以乳化脂肪为小颗粒,胰液中的胰酶可以分解脂肪为甘油和脂肪酸,可以很好提升亲脂性化合物的溶解[9]。
动物进食后胃肠液体积会明显增加,导致药液的稀释,药物经被动扩散从肠腔到血液主要依赖的是浓度梯度差,胃肠液体积变化介导的被动扩散则会演变为药物的跨膜吸收。但是高脂食物的摄入会促进亲脂性化合物的吸收,这是因为食物会刺激胰液和胆汁分泌,胰液中的胰酶分解脂肪成甘油三酯,混合胆汁中的胆酸盐会形成混合胶束,有利于亲脂性化合物的分布和吸收。
首先我们需要了解犬、猴在空腹和给食条件下胃内pH以及胃排空时间与人的差别。如表1所示,空腹状态下猴与人胃内pH更为接近约为1~2,犬在空腹状态下pH变化较大为2.7~8.3,给食后猴的个体差异较大,犬胃内pH偏酸性平均在2左右。对于胃部的排空时间,三者比较类似,没有太大的差异[8]。
表1. pH值和胃肠排空时间对比[8-11]
实验设计为四组雌性比格犬,禁食状态下,经口灌胃给药,结果如表2显示第四组的个体间差异较大,其中AUC最大相差约34倍,Cmax最大相差约10倍。初步分析该药物为弱碱性化合物,怀疑可能因犬空腹状态下胃内pH差异较大导致的差异。重新调整实验设计为喂食后给药,结果显示,与空腹状态下给药相比,给食后的平均AUC提高了2.2倍,Cmax提高了4倍,三只动物平行性也得到了改善。
表2. 进食与喂食状态下Cmax与AUC值对比
实验设计分为上下两期,3只实验比格犬,经口灌胃给药,上下两期给药剂量同为5mg/dog,实验的第一期给药前用常规饲料对犬进行饲喂,第二期用FDA推荐的高脂饮食进行饲喂[2]。如表3,从实验结果来看,喂食高脂饲料后AUC和Cmax相比给与常规饲料均提高了2倍左右。原因分析,该药物为脂溶性药物,溶解性较差,高脂饲料中的脂肪可以促进胆汁、胰液大量分泌,增加了药物的溶解性和渗透性,从而促进了药物的吸收。同时也有文献[6]报道高脂饮食更利于淋巴的转运,也能进一步增加药物的吸收。
表3.喂食高脂饲料与常规饲料后Cmax与AUC值对比
食物对药物的影响是口服药物开发过程中的重要关注点,食物会导致胃肠内环境或生理环境的改变,会影响到酸碱性化合物或偏亲脂性化合物的溶解、吸收和分布。为了避免不同食物类型导致后期药物研发的复杂性,需要尽早的评价临床前制剂在不同食物类型下的暴露量的差异,尽可能的降低食物的影响,同时控制药物的生物利用度和药物用量的安全性。药明康德药性评价部DMPK能够依据待测化合物的理化性质,凭借多年的经验总结,提供多套完整的设计方案并高效高质的完成实验,快速推进口服药物的研发进程。
药明康德DMPK依托在中国(上海、苏州、南京和南通)和美国(新泽西)的研发中心,提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务,助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队,服务超1600家全球客户,具有超过十五年的新药申报经验,已成功支持超过1500个新药临床研究申请(IND)。
点击此处可与我们的专家进行联系。
参考文献:
[1] Biopharmaceutics Applications of Physiologically Based Pharmacokinetic Absorption Modeling and Simulation in Regulatory Submissions to the U.S. Food and Drug Administration for New Drugs[J]. Wu Fang;Shah Heta;Li Min;Duan Peng;Zhao Ping;Suarez Sandra;Raines Kimberly;Zhao Yang;Wang Meng;Lin Ho pi;Duan John;Yu Lawrence;Seo Paul.The AAPS Journal,2021(2).
[2] FDA. Guidance for Industry: Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs-Clinical Pharmacology Considerations, 2019.
[3] Gu C H, Li H, Levons J, et al. Predicting effect of food on extent of drug absorption based on physicochemical properties [J]. Pharm Res, 2007, 24(6): 1118-1130.
[4] Koziolek, Alcarob M, Augustijns S,et al.The mechanisms of pharmacokinetic food-drug interactions–A perspective from the UNGAP group[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2019.
[5] 章冉冉, 阳国平, 荆宁宁,等. 食物对细胞色素P450药物代谢酶的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2014, 19(2):200-0.
[6] Zhang T,Wells E.A Review of Current Methods for Food Effect Prediction During Drug Development[J]. Current Pharmacology Reports, 2020, 6(4):1-13.
[7] O'Shea J P , René Holm, O'Driscoll C M , et al. Food for thought: formulating away the food effect - a PEARRL review[J]. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2018, 71(Suppl. C).
[8] Mahar K M , Portelli S , Coatney R , et al. Gastric pH and gastric residence time in fasted and fed conscious beagle dogs using the bravo pH system[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012, 101.
[9] Akimoto M , Nagahata N , Furuya A , et al. Gastric pH profiles of beagle dogs and their use as an alternative to human testing[J]. European Journal of Pharmaceutics & Biopharmaceutics, 2000, 49(2):99-102.
[10] Koziolek, MirkoGrimm, MichaelBollmann, TabeaSchaefer, Kerstin J.Blattner, Simone M.Lotz, RalfBoeck, GeorgWeitschies, Werner. Characterization of the GI transit conditions in Beagle dogs with a telemetric motility capsule[J]. European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics : official journal of Arbeitsgemeinschaft fur Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V, 2019, 136:221-230.
[11] Zane P , Guo Z , Macgerorge D , et al. Use of the pentagastrin dog model to explore the food effects on formulations in early drug development[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences, 2014, 57:207-213.
作者:于嘉瑞,张超,李志海,刘守桃
编辑:方健,钱卉娟
设计:倪德伟,张莹莹