食物对药物的体内过程有哪些影响？如何进行临床前评估？

在近10年FDA批准上市药物中，口服制剂由于良好的依从性在所有给药途径中占比66%，而其中40%的口服药物PK数据都受到食物的影响^[1]。在《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》法规中，也明确提到药物-食物相互作用可能对药物的安全性和有效性产生显著影响，药物与食物同服可能影响药物的吸收和系统暴露，引起药物的安全性和有效性改变。本文主要阐述食物对动物胃肠道生理参数的影响及其评估策略，并分享具体实验案例，探究食物对口服制剂在大动物体内消化吸收可能产生的影响。

一、食物对药物的影响概述

在临床研发的早期，首先要评估高脂食物（High-Fat Food）对新药的药代动力学影响。如果结果提示有影响，则需进一步的研究，来评估低脂食物（Low-Fat Food）对药代动力学的影响^[1,2]。

在开展药物安全性与药效学研究的关键试验之前，评估食物对临床试验中所用新药的影响，尤其是制剂方面的影响，来确定是饭前还是饭后服用^[1,2]。

当药物的安全性或药效受到食物影响需要空腹服用时，应该开展食物作用的相关试验研究，并根据药代动力学特性来确定用药与用餐之间的时间间隔^[3]。

如图1所示，食物效应分为三种情况，我们以空腹状态下的某种化合物AUC情况为标准值，第一种喂食后AUC基本保持不变，T_max增加，这种情况被认为食物与化合物之间不存在影响；第二种是喂食后AUC有明显的降低，这种情况被认为是有负相关影响；反之，第三种，喂食后AUC有明显的升高，被认为食物与药物之间存在正相关的影响。

图1. 食物效应的三种情况^[4]

如图2所示，食物对药物的影响分为非特异性和特异性，非特异性因素具有普适性，比如：胃肠道的条件、ADME的过程。胃肠道条件包括胃肠道内的液体体积、胃肠道的动力学、pH值等等，这也是本文重点研究的部分。

特异性的影响因素比如西柚汁中的呋喃香豆素能够抑制细胞色素CYP3A4酶和P-gp蛋白的活性，从而影响像环孢素和非洛地平等以CYP3A4酶作为底物进行代谢的药物，使药物在体内蓄积，产生严重不良反应^[3]；再比如酪胺反应，在服用单胺氧化酶抑制剂类药物同时，食用富含酪胺（tyramine）的食物（奶酪、扁豆及红葡萄酒等），就会产生头痛、恶心、呕吐、胸闷、不安、心悸和血压升高等症状，严重时还可发生血压剧增和脑血管破裂等症状^[5]。

图2. 食物对药物影响的类型^[4]

二、食物对药物影响的研究内容和方法

总体而言，食物对药物影响的评估可以从体外、体内两大方法类别开展：

01 体外方法

在制剂上，可以配制FeSSGF、FASSGF（Fed State Gastric Conditions & Fasted State Gastric Conditions）等生理模拟介质，用于模拟空腹或者饱腹时胃液和肠液的状态，以此评估不同胃肠液pH值、胆酸盐的变化对药物溶出和溶解的影响。这种方法与体内法相比，主要的缺点是无法很好的预测胃肠道排空时间的不同带来的影响^[6]。

02 体内方法

在体内研究中，常规通过犬和猴PK实验来考察食物效应。其优势为犬和猴的胃肠道环境相比其他种属与人更接近，给药方式与人更接近，比如可以与临床保持一致给予大小相同的片剂、胶囊剂等；此外犬的食物配方和进食方式也更接近于人。在此基础上，还可以对犬进行预处理，使犬的胃液pH值降低或升高并保持一致，以此达到考察pH值介导的食物效应^[6]。

三、食物对动物生理参数的影响

如图3所示，药物经口到达胃部后，会先在胃液的参与下溶解释放，之后通过胃部排空到达肠道，溶解的药物在胃肠道经过各种不同方式被吸收进入毛细血管，再汇集到门静脉进入肝脏进行代谢，未被代谢的药物扩散至全身各处发挥相应的效用^[7]。摄入食物后，动物的胃肠道主要通过以下三种情况影响口服药物的药代性质。

图3. 食物对药物在机体内的影响^[7]

胃肠道传输延迟

食物会延迟药物在胃中的排空时间和肠转运时间，从而影响到药物的吸收时间。从纵向和横向两个维度来看药物的吸收，纵向指药物由消化道从上至下的途径过程，横向指药物分子运动跨过胃肠道壁进入血液的过程。药物制剂在纵向运动需要一段时间，而这段时间内药物分子横向运动进入血液的总量就是总吸收程度，胃排空和转运延迟给了药物分子更多横向运动的时间，由此影响药物的吸收^[8]。

增加溶解溶出

进食后比格犬胃内的pH值是动态变化的，短时间内由于胃内容物的增加，胃液pH值会介于4~5，随着胃酸的分泌胃液pH值会逐渐降至1~2。对于溶解度具有pH依赖的化合物，胃肠道pH值的变化会直接影响到化合物的溶解和吸收。肠道中含有胆汁和胰液，胆汁中的胆盐可以乳化脂肪为小颗粒，胰液中的胰酶可以分解脂肪为甘油和脂肪酸，可以很好提升亲脂性化合物的溶解^[9]。

改变渗透性

动物进食后胃肠液体积会明显增加，导致药液的稀释，药物经被动扩散从肠腔到血液主要依赖的是浓度梯度差，胃肠液体积变化介导的被动扩散则会演变为药物的跨膜吸收。但是高脂食物的摄入会促进亲脂性化合物的吸收，这是因为食物会刺激胰液和胆汁分泌，胰液中的胰酶分解脂肪成甘油三酯，混合胆汁中的胆酸盐会形成混合胶束，有利于亲脂性化合物的分布和吸收。

四、体内评估食物对药物影响的案例分享

首先我们需要了解犬、猴在空腹和给食条件下胃内pH以及胃排空时间与人的差别。如表1所示，空腹状态下猴与人胃内pH更为接近约为1~2，犬在空腹状态下pH变化较大为2.7~8.3，给食后猴的个体差异较大，犬胃内pH偏酸性平均在2左右。对于胃部的排空时间，三者比较类似，没有太大的差异^[8]。

表1. pH值和胃肠排空时间对比^[8-11]

案例1

实验设计为四组雌性比格犬，禁食状态下，经口灌胃给药，结果如表2显示第四组的个体间差异较大，其中AUC最大相差约34倍，C_max最大相差约10倍。初步分析该药物为弱碱性化合物，怀疑可能因犬空腹状态下胃内pH差异较大导致的差异。重新调整实验设计为喂食后给药，结果显示，与空腹状态下给药相比，给食后的平均AUC提高了2.2倍，C_max提高了4倍，三只动物平行性也得到了改善。

表2. 进食与喂食状态下C_max与AUC值对比

案例2

实验设计分为上下两期，3只实验比格犬，经口灌胃给药，上下两期给药剂量同为5mg/dog，实验的第一期给药前用常规饲料对犬进行饲喂，第二期用FDA推荐的高脂饮食进行饲喂^[2]。如表3，从实验结果来看，喂食高脂饲料后AUC和C_max相比给与常规饲料均提高了2倍左右。原因分析，该药物为脂溶性药物，溶解性较差，高脂饲料中的脂肪可以促进胆汁、胰液大量分泌，增加了药物的溶解性和渗透性，从而促进了药物的吸收。同时也有文献^[6]报道高脂饮食更利于淋巴的转运，也能进一步增加药物的吸收。

表3.喂食高脂饲料与常规饲料后C_max与AUC值对比

结语

食物对药物的影响是口服药物开发过程中的重要关注点，食物会导致胃肠内环境或生理环境的改变，会影响到酸碱性化合物或偏亲脂性化合物的溶解、吸收和分布。为了避免不同食物类型导致后期药物研发的复杂性，需要尽早的评价临床前制剂在不同食物类型下的暴露量的差异，尽可能的降低食物的影响，同时控制药物的生物利用度和药物用量的安全性。药明康德药性评价部DMPK能够依据待测化合物的理化性质，凭借多年的经验总结，提供多套完整的设计方案并高效高质的完成实验，快速推进口服药物的研发进程。

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作者：于嘉瑞，张超，李志海，刘守桃

编辑：方健，钱卉娟

设计：倪德伟，张莹莹