口服制剂由于用药方便、无痛、相对安全、易于储存和运输等特点成为大部分药物制剂开发的首选，但许多口服药物由于脂溶性高，口服后易在胃肠环境下析出、溶出度低，导致其生物利用度较差，是药效活性不能充分发挥的原因之一；同时该类药物为了保证药效，给药量设计偏高，可能引发药物副反应。据统计，在新药早期筛选阶段[1]，难溶性的药物占比达90%，该类药物因水溶解度低而导致口服生物利用度低、个体间差异大。在我们此前发布的文章中（临床前药代动力学研究制剂优化策略助力难溶性化合物研发），介绍了多种制剂策略来提高难溶化合物体内暴露量。本文重点介绍新型制剂策略之一新乳化技术，即自乳化药物传递系统（Self- Emulsifying Drug Delivery System, SEDDS）在提高亲脂性化合物口服生物利用度上的应用。
一、自乳化药物传递系统的构成及优势
1.1 SEDDS的组成
SEDDS是由油相、非离子表面活性剂以及助表面活性剂组成的液体或固体制剂，在胃肠道内（通常指体温37℃）或室温条件下，将其加入水或模拟胃液（Simulated Gastric Fluid, SGF）中经温和搅拌能够自发地乳化成粒径在100~500nm左右的乳剂。
1.2 SEDDS的优势
自乳化技术属于高端制剂之一，有完善的理论技术，并已成功应用于上市药物。该技术可使亲脂性药物在水中自发形成稳定的微粒体系提高其溶解分散能力，同时可促进药物穿过肠上皮细胞黏膜，提高生物利用度。SEDDS作为提高口服药物生物利用度的一种策略，具有以下特点：
提高药物胃内溶解度；
抑制药物在胃溶液内的析出；
延长胃肠滞留时间；
增加药物在胃肠内的稳定性；
促进淋巴转运；
抑制外排转运体P-gp外排；
作为药物载体，可实现缓释目的；
药物溶解在油相中，有利于药物贮藏和运输；
Gao等[2]对SEDDS体内吸收机制进行了诸多研究，对药物的吸收可能存在的过程作出如下总结，如图1所示。
图1. SEDDS药物肠道吸收过程示意图[3]
A通路：口服给药后首先在胃肠道中形成乳滴，经脂解后被转运至肠上皮细胞
B通路：少量药物经胃肠道内游离表面活性剂作用形成胶束，而未经A通路转运的乳滴则发生进一步脂解，两者碰撞转运（collisionaltransfer）至多糖一蛋白质复合物（glycoca— lyx）层，再进入肠上皮细胞
C通路：肠道中的少量游离药物经被动扩散转运至肠上皮细胞
D通路：食物中的甘油三酯在胆酸盐和胰脂肪酶作用下形成混合胶束，少量游离药物与混合胶束碰撞转运至多糖一蛋白质复合物层，再进入肠上皮细胞。
转运至肠上皮细胞中的药物若具有高亲脂性，则与食物一起消化形成乳糜微粒进入淋巴或最终进入体静脉循环。中等亲脂性药物则不形成乳糜微粒直接经碰撞转运进入静脉系统[3]。
二、SEDDS的应用
SEDDS的组分均为非水相，考虑到药物在体内滞留时间以及安全性，SEDDS的给药体积不宜过大，因此需要开发成高浓度的制剂。另一方面由于各项成分种类繁多，寻找合适的溶媒及配比也需要较长的时间。因此，SEDDS虽有诸多优势，但其开发是一个耗费时间和化合物的过程，没有简便的评估手段。
SEDDS制剂筛选前，需要先评估哪些化合物适合采用SEDDS给药系统。文献[4]提供了一个快速简洁的方法助力研究人员快速做出判断，识别适合运用SEDDS手段的化合物，该方法依托于化合物的理化参数，具体如下：
水溶性差（＜10 ug/mL）
高亲脂性（lop P＞3）
油溶性或脂溶性相对高的溶解度（＞25 mg/mL）
2.1 市场应用
1994年，环孢素A软胶囊在德国的上市推动了自乳化给药系统的发展，目前已上市的自乳化药物主要有环孢素、异维A酸、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、安普那韦等。
环孢素A是一种强力免疫抑制剂，几乎不溶于水，新山地明（环孢素商品名）运用自乳化技术之后，在体内自乳化成微乳，极大的增加了与肠上皮细胞的接触面积，促进了药物的吸收。
紫杉醇是一种从红豆杉中提取的天然抗肿瘤药物，因其水溶性差，口服生物利用度很低，临床上一直是注射剂（紫杉醇注射液，泰素），2003年和2018年先后上市的紫杉醇脂质体和白蛋白紫杉醇，虽然不良反应越来越小，但仍为注射用药。直到2022年9月13日，第一款口服紫杉醇产品紫杉醇口服液（Liporaxel）申请上市，通过SEDDS技术很大程度地提高了紫杉醇的口服生物利用度，同时显著降低患者不良反应发生（如外周神经病变、过敏反应等），避免静脉注射可能引发的外渗、疼痛等副作用，提升了用药的安全性，利于患者居家用药。
三、SEDDS的设计和PK研究策略
开发流程
SEDDS开发（如图2）的重点是最大限度的提高化合物在预浓缩液中的溶解度，并评估用水稀释后的乳化性能，因为乳化后的液滴大小和稳定性都会影响化合物的吸收。
开发的第一步是先获得化合物在常用的各种辅料中的溶解度，第二步是选择溶解度较高的各相成分通过合适的配比进行组合，到澄清的浓缩液，最后通过体外实验进行模拟评估。常用的辅料包括中、长链脂肪酸脂、聚山梨酯系列和聚乙二醇系列等。
图2. SEDDS开发流程图
各辅料在SEDDS制剂中提高生物利用度上的机理在于：
油相可改变药物的生物药剂学特性，对口服药物的生物利用度的影响比较复杂。包括：降低胃排空速率、增加药物在肠液中的溶解度和诱导高脂溶性药物更易通过淋巴转运。但是会影响药物的吸收[5]，因为单一油相或油相含量高时，乳化能力弱，例如大豆油，在胃肠液乳化速度慢，乳化形成的乳滴大，会妨碍药物的分布吸收。
表面活性剂除了有乳化的作用，还有促进渗透的作用，它能够改变小肠上皮细胞膜的流动性和细胞间紧密连接，从而增加药物的膜渗透性及改善药物吸收[6] 。很多BCS II类药物溶解度差的同时，还可能是转运体和代谢酶的底物，也会导致的生物利用度较低，研究表明，许多非离子表面活性剂对P-gp有抑制作用[7,8]，从而有效地提高药物的吸收。
因此SEDDS常被用来改善水溶性差或油溶性好的药物在常规制剂中难以被吸收的问题，在改善BCS分类中II类和IV类这部分低溶解度药物的生物利用度上备受关注。
处方设计
在进行处方设计时，根据组分及比例不同，SEDDS可以分为以下类型，如表1。I类和II类是早期开发的配方组成，评估时形成的乳滴比较大，随着SEDDS的研究越来越多，III类的SEDDS由于助溶剂的加入，不仅增溶的效果更强，还能够相应的减少体系中表面活性剂的比例，使配方流动性更好利于制剂分散，也更安全，乳化后更容易形成粒径较小的乳滴，因此更为常用。
表1. 不同类型的SEDDS处方设计
SEDDS制剂In-vitro评估方法
体外分布测试是一项快速有效的评估方法，在研发早期被用来筛选SEDDS制剂。自乳化速度是评价SEDDS自发形成稳定均一微乳能力的指标，评价方法有：
- 通过目测[9]来判断乳化级别；
- 结合HPLC分析化合物浓度，检测自乳化的平衡时间；
- 利用显微镜观察乳化后的乳滴大小，以及利用马尔文粒度测定仪检测粒径分布；
基于SEDDS组方设计，可以快速初步筛选出6-10个处方，如果各处方上述各项检测指标的参数结果相似，还需要结合SEDDS制剂及在胃肠液中稳定性的考察选出最终的推荐处方。
动物实验影响因素和解决策略
动物实验中会有一些对SEDDS开发过程中的辅料选择及制剂应用产生影响的因素，如表2。
表2. 动物实验重要影响因素
针对以上因素引发的挑战，我们能够提供的解决策略包括：
为了解决SEDDS乳化问题和减少总油相的摄取量，科学家在SEDDS基础上研究出S-SEDDS（过饱和自乳化制剂，supersaturable self-emulsifying drug delivery system），用含有抑制剂的溶液预稀释SEDDS，提前乳化和分散；
根据不同比例的辅料对不同种属的可耐受性，设计给药浓度；
筛选的组方，可通过模拟人或犬的FASGF/FESGF或FASIF/FESIF乳化测试，提前预测析出的可能；
食物的影响，通过对现有食物配方的研究，以及参照临床指导原则对食物的定义，根据食物热量，设计出适合不同种属的高热量饲料、普通饲料和低热量饲料，可以满足不同实验的设计需求。
结语
虽然SEDDS在开发过程中存在各种挑战，尤其是很多SEDDS制剂在特定的相组合下才能产生好的自乳化效果，需要开展大量的筛选工作进行摸索。但挑战总是与希望并存，SEDDS不仅在制剂开发技术上不断优化，延伸出了粒径更小的自纳米乳制剂、更稳定易生产的自乳化固体制剂，以及加入HPMC等辅料来抑制析出、辅料应用更安全的过饱和自乳剂。在一些新分子实体的传递上也有了越来越多的应用，例如对多肽药物的保护作用，SEDDS已被证实能够有效抵抗多肽药物的消化降解，并能有效提高肠黏膜凝胶层和黏膜细胞穿透性[10]，促进其吸收；以及应用于近年来的研究热点PROTAC药物，由于该类药物的亲水亲油系数普遍偏高，可以借助自乳化制剂解决其溶解度低导致的体内暴露量低的问题。随着研究的不断发展，自乳化技术会被更好的应用来应对药物吸收困难的挑战，以造福患者。
药明康德DMPK具备临床前自乳化制剂开发能力，已积累丰富的SEDDS组方设计筛选、检测评估经验。同时，针对各类脂质以及联合应用的表面活性剂的安全性积累了大量数据，助力动物单次和长期多次给药实验设计，给客户提供更好的服务。
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作者：李欣，张超，刘守桃
编辑：方健，钱卉娟
设计：倪德伟
参考
[1] GaoP，MorozowiehW．Developmentofsupersaturatableselfemulsifying drug delivery system formulations for improving the oralabsorptionofpoorlysolubledrugs[J]．Expe~OpinDrugDe— Ziv，2006，3(1)：97—110．
[2]Gershanik T，Benita s Self—dispersing lipid formulations for improving oral absorption of lipophilic drugs[J]．Eur J Pharm Biopharm，2000，50(1)：179—188．
[3]Kommuru TR，Gurley B·Khan MA。et a1．Self-emulsifying drug delivery systems(SEDDS)of coenzyme Q10：formulation development and bioavailability assessment[J]．Int J Pharm，2001，212(2)：233-246．
[4]Al-Mohizea AM，Zawaneh F，Alam MA，et al.Effect of pharmaceutical excipients on the permeability of P-glycoprotein substrate [J].Journal of Drug Delivery Science and Technology，2014，24（5）：491-495.
[5]Cornaire G，Woodley J，Hermann P，et al.Impact of excipients on the absorption of P-glycoprotein substrates in vitro and in vivo [J].Int J Pharm，2004，278（1）：119-131.
[6]Gershanik T，Benzeno S。Beniton S Interaction of self-emul-sifying lipid drug delivery system with the evened rat intestinal nlaco％t as a ruction of droplet size and surface charge[J]．
Pharm Res，1998，15(6)：863—869．
[7]Griessinger J, Du¨nnhaupt S, Cattoz B, et al. Methods to determine the interactions of micro- and nanoparticles with mucus. Eur J Pharm Biopharm 2015. [Epub ahead of print]
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