吸入给药临床前体内药代动力学研究

近年来随着医学和制剂科学的发展，以及对肺功能和哮喘、慢阻肺等肺部疾病的深入了解，人们逐渐认识到吸入给药是治疗肺部疾病最为简单有效的给药途径 ^[1]。根据市场统计和预测，吸入性药物包括气溶胶制剂、干粉制剂、喷雾制剂等，其市场销售额在不断增加，2014年约93亿美元，2026年预计市场销售额达到约184 亿美元，比2014年高近一倍 ^[2]。吸入给药正成为越来越受到医药界关注的领域之一。

图1. 吸入药物市场规模^[2]

一、吸入给药背景介绍

了解吸入给药首先需要先了解与其密切相关的呼吸系统构造。呼吸系统是由呼吸道和肺泡组成，其中呼吸道包括了鼻、咽、喉、气管和支气管。呼吸系统病变主要发生在气管、支气管、肺部和胸腔。对于呼吸系统疾病的治疗，吸入给药是一种直接到达病变部位的给药方式。吸入给药后药物在体内的吸收、分布、代谢、清除过程可以通过图2进行简单概括^[3]。

图2. 吸入给药后药物体内药代动力学（PK）过程^[3]

*a. 气道药物吸收、分布、代谢/清除过程：1. 药物/颗粒沉积 2. 药物溶解 3. 粘液纤毛/巨噬细胞清除 4. 吸收入肺组织 5. 肺组织中滞留和代谢 6. 吸收入血

b. 非气道药物吸收、代谢/清除过程：1. 口咽沉积 2. 胃肠吸收 3. 肝脏代谢

从如上吸入给药的药物体内吸收、分布和代谢过程，可明确看到吸入给药直接作用于肺部靶组织，起效快，可以降低给药剂量及系统药物暴露水平，进而降低药物潜在系统毒性的风险；另外，肺泡处细胞比较薄，并且肺泡表面有丰富的血管分布，对于通过吸入给药达到系统治疗作用的药物，在肺部有良好的吸收，可以避免肝脏的首过效应，提高肺部生物利用度。此外，呼吸系统疾病通常需要长期服药，吸入给药是无创给药，只需随身携带一些简单装置，可以增加患者依从性。基于这些优势，吸入给药方式受到医药界的广泛关注，然而吸入给药研发中还尚存在较多挑战，下文总结了一些吸入给药药物研发中的挑战及其相应的解决方案。

二、吸入给药药物的研发挑战

吸入给药后，药物并不会全部在肺部沉积，约40%-90%的药物在口咽沉积^[3]。吸入给药研发中一个主要的挑战就是提高肺部生物利用度，同时尽量减少全身暴露量。 

提高肺部生物利用度可以从两方面考虑，一方面增加肺部沉积率，另一方面延长肺部滞留时间。

01 增加肺部沉积率

药物颗粒进入呼吸道后发生的运动方式主要有三种：惯性碰撞、重力沉积和布朗运动。在上呼吸道，因与气管壁的惯性碰撞，颗粒粒径越大越容易在此处发生沉积；而在中部支气管到末端支气管，药物颗粒由于粒径大小不一，在不同重力作用下将沉积在不同部位；然而在肺泡处，药物颗粒如果粒径过小，颗粒也会随着呼气被呼出体外。根据文献研究^[3]，粒径越大，药物一般在口咽部沉积的越多；而粒径太小，药物在总的呼吸道沉积的量都比较小， 所以肺部沉积率和药物颗粒粒径密切相关。因粒径大小的常规分布规律如下所总结：

• 气溶胶颗粒的空气动力学中直径在1-5 μm范围内最有效

• > 5 μm的颗粒易沉积在口腔和气管内

• < 1 μm的颗粒进入肺部后会很快随气流呼出体外

图3. 药物颗粒气道不同部位沉积示意图^[5]

图4. 药物颗粒大小与气道沉积位置的关系图^[3]

02 延长肺部滞留时间

药物在肺上皮细胞衬液的局部溶出速率决定了药物吸收速率，溶出速率快的容易吸收进入系统循环，溶出慢有利于肺滞留。因此，延长溶出时间可有效增加药物在肺部的滞留时间。

化合物本身的溶解性也是影响溶出速率的重要因素之一。科研人员可以通过如结构修饰降低化合物本身的溶解度、改变晶型等方面进行优化。比如治疗哮喘和慢性肺阻的氟替卡松，具有低水溶性（约为100 ng/mL），其微晶体需要8小时以上才能在人的支气管液体中完全溶解，因此，该药物在肺部的平均吸收时间相当长，约为5-7小时。

另一方面，通过使用新型的制剂技术调节药物在肺部的释放速率。比如，使用脂质体或微球来调节最佳药物释放速率，也有使用药物涂层（例如，可生物降解聚合物的纳米薄膜涂层、海藻糖基涂层）保证药物在肺部的缓慢释放。

除了通过增强肺部的分布和吸收，另外可通过优化靶点结合动力学，通过对药物结构的优化，使药物与靶点的解离速率变慢。依旧以氟替卡松为例，其作为新一代吸入糖皮质类固醇，是一种长效受体拮抗剂，与地塞米松相比，氟替卡松与糖皮质激素受体结合更快速，结合率更高（结合常数k₁ ，氟替卡松是23.9 x 10⁵ L/mol/min，地塞米松是12.5 x 10⁵ L/mol/min。氟替卡松的结合率是地塞米松的2倍)， 并且氟替卡松受体复合物的解离速度更慢（解离常数k_-1，氟替卡松为13.2 x 10^-4 min^-1 ，地塞米松是11.7 x 10^-3 min^-1）^[6]。 

在减少吸入性给药药物全身暴露方面，主要是从三个角度考虑：吸收、分布和代谢。详细内容可以阅读公众号前期文章：COPD吸入性给药药物药代动力学特征解析。

吸收

降低口服生物利用度：降低渗透，降低溶解度，增加分子量

分布

降低血浆中药物游离浓度：增加血浆蛋白结合率

代谢

在肝脏快速代谢为非活性代谢产物

吸入给药药物的成功递送，除了通过优化药物本身理化性质、制剂以及靶点结合等增加肺部药物分布和效果外，亦可通过选择合适的吸入装置优化给药和肺部沉积。

三、吸入装置选择

临床上常用的吸入给药装置有4种：压力定量气雾剂（pMDI）、干粉吸入器（DPI）、软雾吸入装置（SMI）和雾化器（Nebulizer），部分装置如图5所示，本文对临床吸入装置将不做详细介绍。与其相应的，在临床前研究中使用的吸入装置也主要有4种：气溶胶雾化暴露箱、鼻腔给药装置、肺部给药雾化器、口鼻吸入暴露塔，下文的给药平台部分将做进一步介绍。

图5. 临床使用的三种吸入给药装置

四、临床前研究中体内PK吸入给药技术以及试验设计

01 临床前PK研究吸入装置的选择

给药装置选择要根据药物研究阶段、制剂类型和化合物量等综合考虑。在药物研发早期，化合物多为小批量合成，可以提供的量有限，一般可选择滴鼻或气管给药方式，使用较少的化合物量研究药物吸入到肺部的PK性质。而当化合物充足时，可选择呼吸暴露塔进行给药研究。以下总结了各阶段临床前吸入装置选择、药量需求以及化合物性质要求方面的策略。

图6. 临床前吸入给药试验设计

02 临床前吸入给药试验设计

在临床前PK研究中，根据不同的吸入给药装置一般对应有不同的实验设计。

1. 给药剂量设计总结如表1：

表1. 不同给药方式的给药剂量设计

*递送的剂量并不能全部在肺部沉积，根据文献报道，一般，啮齿类动物的肺部沉积率为递送剂量的10%，非啮齿类为25%。^[7]

a.气溶胶浓度需要经由特定的实验仪器进行检测，常用的检测仪器有：Photometer Filter，U型管，TSI空气动力学粒度仪，Cascade，圆盘撞击器。

b.每分钟通气量(L/min) = 0.608 x 体重(Kg)^0.852

2. 样品采集设计

呼吸系统疾病药代动力学研究中除了常规的血浆采集外，需要特别关注药物在呼吸道各位置的药物分布以及肺泡灌洗液中药物浓度。表2总结了吸入给药气道组织采样设计。

表2. 样品采集设计

* 肺的上皮细胞衬液（ELF）对于理解急性肺损伤、炎症性肺病和药代动力学研究的机制很重要。肺泡灌洗是一种用于对呼吸道的ELF进行取样的技术，但也会导致ELF被稀释。为了量化通过肺泡灌洗获得的 ELF 表观体积，尿素被用作 ELF 稀释的内源性标志物。由于尿素很容易在体内扩散，血浆/血清和ELF中尿素浓度是相同的，因此可以使用简单的稀释原理计算 ELF 体积^[8]，进而换算出ELF中药物浓度。

3. 数据解析

图7. 化合物气管给药和口服给药药代动力学

化合物溶液和干粉通过气管以0.5 mg/kg 剂量给药到SD大鼠体内，在给药后2分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时采集血浆、肺泡灌洗液、肺组织样品。

化合物混悬液以50 mg/kg剂量口服给药到SD大鼠体内，在给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时采集血浆、肺泡灌洗液、肺组织样品。

结果显示，通过比较单位给药剂量下的血浆AUC，各给药组的系统暴露水平比较结果为：溶液制剂气管雾化给药> 干粉制剂气管给药> 混悬液口服给药；而通过比较单位给药剂量下的肺、肺泡灌洗液、肺上皮细胞衬液的AUC，各给药组的肺部组织暴露水平比较结果为：干粉制剂气管给药> 溶液制剂雾化给药> 混悬液口服给药。气管给药后，药物在肺部的沉积显著高于口服给药，且具有更好的体内吸收。干粉制剂与溶液制剂相比，显示出较高的肺/血比，这与干粉制剂在肺部有较长的溶出时间有关，延长了药物在肺部滞留时间，提高了肺部生物利用度。

表3.化合物气管给药和口服给药的药代动力学

五、药明康德DMPK部门吸入给药平台

药明康德DMPK部门现有的吸入给药平台涵盖鼻腔给药、气管给药和口鼻吸入给药，可以满足临床前吸入给药研究各阶段的需求。详细的平台介绍如表4所示。

表4. 临床前吸入给药平台

01 鼻腔给药

图8. 鼻腔给药

02 气管给药

图9. 气管给药

03 呼吸暴露塔吸入给药

图10. 呼吸暴露塔给药



结语

全球约有3亿人患有哮喘等慢性肺病，承受着呼吸困难的痛苦，临床需要有更多的疗效更好、副作用更小的吸入型药物。药明康德DMPK有着多年的呼吸道疾病药物研究经验，在研究策略、实验设计、样品采集和分析、问题解决、数据解读等方面积累了丰富的经验。DMPK通过吸入给药平台期待助力越来越多的呼吸道疾病药物的开发研究，为病患者带来更多治疗的希望。

药明康德DMPK依托在中国（上海、苏州、南京和南通）和美国（新泽西）的研发中心，提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务，助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队，服务超1500家全球客户，具有超过十五年的新药申报经验，已成功支持超过1200个新药临床研究申请（IND）。 

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作者：李莹莹，侯丽娟，董轩，金晶，汤城

编辑：方健，钱卉娟

设计：倪德伟